1、拯救脓毒症运动上拯救脓毒症运动：处理重症脓毒症与脓毒症休克国际指南：2008 目的：为对早先拯救脓毒症运动临床处理指南，就是2004年发表的“处理重症脓毒症与脓毒症休克的拯救脓毒症运动指南”提供最新的资料。Modified industry funding 设计：由55位国际专家共识会议、几次小组与骨干讨论会、电话会议及电子邮件讨论，修订Delphi方法。这个过程是不依靠任何企业基金资助完成的。Grades outweigh desirable 方法：我们采用推荐（recommendation）、鉴定(assessment)、提高(development)与评估(evaluation)(GRA
2、DE)的等级系统，指导从高质量（A级）到很低质量（D级）的证据质量鉴定，并确定推荐意见的强度。强的推荐意见（1）是指某种治疗的希望效果明确优于不希望的效果（危险性、负担、费用）或肯定无不良反应。弱的推荐意见（2）是指希望作用与不希望作用之间是不清楚的。强的或弱的推荐意见等级比证据治疗等级更具有临床的重要性。对未完全同意的问题，制定并应用正规的解决办法。推荐意见分为针对重症脓毒症的推荐意见，针对危重病人一般治疗的推荐意见及儿科病人的推荐意见。 结果：关键的推荐意见，分类列出，包括识别后初始6小时的脓毒症早期定向目标复苏（1C）；抗生素治疗前的血液培养（1C）；迅速确定可能感染灶的影像学检查（1C
3、）；脓毒症休克（1B）和无休克的重症脓毒症（1D）；确诊后1小时内给予抗生素治疗；在适当的时候，利用微生物与临床资料为缩小覆盖范围，对抗生素治疗的再评估（1C）；用临床疗效指导一般710天的抗生素治疗（1D）；应用危险与利益的平衡选择控制感染灶的方法（1C）；给予晶体液或胶体液复苏（1B）；用快速输液恢复平均充盈压（1C）；充盈压升高而组织灌注不改善，则应减慢输液速度（1D）；首选去甲肾上腺素或多巴胺升压药达到初始平均目标动脉压65mmHg（1C）；经液体复苏而心排血量仍为低水平，则应用多巴酚丁胺治疗或正性肌力药物/升压药联合治疗（1C）；只在脓毒症休克经输液与升压药治疗血压反应很差，才给应激
4、剂量的皮质激素治疗（2C）；对重症脓毒症病人，临床评估死亡危险性很高的情况下，使用重组活化蛋白C（2B，手术后病人2C）；在组织灌注良好、无冠状动脉疾病、无急性失血时，目标血红蛋白为7090g/L（1B）；对ALL/ARDS病人采用低潮气量与限制吸气平台压策略（1C）；对ALL病人至少应用最小量的呼气末正压（PEEP）（1C）；如无禁忌征，机械通气病人应抬高床头（1B）；对ALL/ARDS病人避免常规使用肺动脉导管（1A）；为缩短机械通气日与ICU住院日，对无休克的ALL/ARDS病人采取保守输液的策略（1C）；应用撤机与镇静剂/止痛剂方案；使用镇静剂方法有间断静推或有间断的连续静点（1B）；
5、如有可能，避免使用神经肌肉阻断剂（1B）；应控制血糖，初始稳定后目标血糖150mg/dL（2C）；连续静脉-静脉血液超滤或间断血液透析（2B）；预防深静脉血栓形成（1A）；用H2阻滞剂（1A）或质子泵抑制剂（1B）作为应激性溃疡预防用药，以预防上胃肠道出血；同时在适当的场合考虑限制支持治疗（2C）。专门对儿童重症脓毒症的推荐意见包括更多的使用体征治疗终点（2C）；多巴胺作为低血压的首选药物（2C）；只是证实肾上腺皮质功能不全的儿童失用皮质激素（2C）；对儿童反对使用重组活化蛋白C（1B）。Weaning interruptions lightening equivalency cohort 结
6、论：对重症脓毒症最佳现代治疗的1级推荐意见，在大批国际专家中取得高度的一致意见。有关脓毒症与脓毒症休克的紧急处理的循证医学推荐意见是改善危重病人预后的第一步。 重症脓毒症（继发于感染的急性脏器功能障碍）与脓毒症休克（重症脓毒症加输液不能纠正的低血压）是一个重大的医疗问题，每年全世界影响数百万人的健康，1/4死亡（常更多），发病率增加。本症和多发性创伤、急性心肌梗死及脑卒中一样，重症脓毒症发病最初数小时给予治疗的速度与正确性可能影响预后。2004年对感染与脓毒症的诊断与处理方面，国际专家组代表11个组织首次制定国际所接受的床旁临床医师指南，以提高重症脓毒症和脓毒症休克预后的。这些指南属于拯救脓毒
7、症运动的期工作，这是一个提高脓毒症知晓度与预后的国际努力。随着其他组织的加入，20062007年间再次聚会，用新的循证医学方法，评估证据的质量与推荐意见的强度，更新指南文件。 打算把这些推荐意见为临床医师处理重症脓毒症与脓毒症休克提供指导。这些推荐意见不能代替临床医师根据病情所作出的决策。大多数推荐意见适用于ICU与非ICU重症脓毒症病人。事实上，委员会坚信，当前，通过教育与改变非ICU与急诊重症脓毒症病人的救护过程，能极大的改善预后。值得注意的是，在某些医院与国家医疗资源的限制，医师不能施行特殊的推荐意见。 【方法】 脓毒症定义是感染加上感染的全身性表现（表1）。重症脓毒症是脓毒症加脓毒症诱
8、发的脏器功能障碍或组织低灌注。脏器功能障碍的标准各家不一。重症脓毒症一般标准实例见表2。脓毒症诱发的低血压定义是收缩压90mmHg或平均动脉压40mmHg或 与年龄相当的正常值2, 无伪装的混杂因素2. 很大的有效范围，RR5及无影响真实性因素（以2个等级）3. 剂量-反应等级RCT(randomized controlled trial, 随机对照试验 ); RR(relative risk,相对危险性) 表2. 决定强与弱推荐意见的因素 应考虑什么 推荐程序证据质量证据质量愈低，不可能是强的推荐意见预后的相对重要性如数值与参数选择差异很大，不可能是强的推荐意见预后的基线危险性危险性愈大，有
9、益幅度愈大相对危险性幅度， 包括利益、危害及负担在相对危害危险性方面，相对危险性下降愈大或相对危险性增加愈大，是推荐意见强度分别是更大或可能更小有效的绝对幅度绝对利益与害处愈大，推荐意见强度分别愈大与愈小有效统计的精确度精确读愈大，推荐意见强度可能更大费用治疗费用愈高，推荐意见强度可能愈小 现代企业基金对SSC赞助主要针对提高启动工作。指南修订过程并无企业基金赞助。在2004年和2006/2007年两项工作中，委员会无来自企业的成员, 无企业参与指南制定以及任何会议均无企业代表参加。不允许企业知道及评论推荐意见。在2004年与2006/2007年指南修订过程中，指南委员会成员未接受任何角色的谢
10、礼.。委员会的个别成员在某些问题上涉及资金或学术方面的竞争利益，委员会考虑到这些成员在做决策时的屈从问题；但是，未能完全排除这种影响。另一方面，委员会一致保证，在本稿发表时，对所有委员会成员可能的违规行为给予充分揭露与透明度（见本稿末对违规行为的揭露）。指南修订过程包括修订Delphi方法，一次共识会议，几次随后的小组与骨干会议，电话会议，小组或全体委员会成员之间的电子邮件讨论，到2007年2次随后的专家小组会。分成若干小组，各自负责本领域的推荐意见的修订，包括糖皮质激素、血液制品、活化蛋白C、肾脏代替治疗、抗生素、控制感染源、控制血糖。每个小组负责更新证据（直到2007年，把大量补充内容编写
11、到2006与2007的手稿中）。对每个特定的问题分别作文献检索。委员会主席与小组长共同商定有关检索词，至少应包括脓毒症、重症脓毒症、脓毒症休克及脓毒症综合症，贯穿于小组的一般课题与所提出特殊问题的相关的关键词中。通过检索以前指南的所有问题，可作为相关一般问题与最新试验所形成新的相关问题。用GRADE标准评估证据质量。在首次委员会会议前及会议中，通过E-mail对委员会成员进行GRADE方法的教育。把规则（Rules）编入评估证据中去，同时整个过程中随时有GRADE专家解答有关问题。小组同意用电子文件，并可提交委员会会议作一般性讨论。2006年1月在旧金山、加州的35届SCCM危重病会议上全组成
12、员聚会。把讨论结果结合到下一次推荐意见的版本中，并利用电子邮件再讨论。在2007年SCCM（Orlando,FL）和2007年危重病与急诊医学国际讨论会（Brussels）时，专家会议（包括亚组成员）将推荐意见定稿，再次深入讨论并决定提交全会评议与批准。主持者是极其慎重的，并经过随后适当讨论，对推荐意见用词与证据等级是用正式投票方式确定的。有时的投票意见分散，则另行投票表决。由起草委员会确定草稿的风格与形式，最后由本届领导批准，再由全体委员会通过。2004年指南制定与推荐意见等级是根据1989年Sackett提出的系统进行的，他是在第一次美国胸科医师协会的会议上，针对抗凝治疗提出的系统。本次修
13、订指南是根据GRADE系统制定的，本系统包括证据质量等级与临床推荐意见等级。SSC操纵委员会与个别专家与GRADE代表一起协商，把GRADE系统应用到SSC指南的修订过程。GRADE成员直接参与所有讨论，或是亲自参加或是通过邮件指导，同时指南委员会成员经过深思熟虑后决定等级。SSC作者利用GRADE小组准备好的资料，与GRADE成员一起商量，他们在首次委员会会议上是随叫随到的，随后召开专家会议。整个小组讨论中，GRADE代表始终在场，随时可以请教。 GRADE系统是根据对证据质量的连续评估，随后评估利益与危险、负担及费用之间的平衡，这些评估是根据事先制定的推荐意见等级进行的。GRADE方法的重
14、要特点是证据质量等级与推荐意见强度明确分开。本系统把证据质量分为高级（A级）、中等（B级）、低级（C级）、很低级（D级）。随机试验开始确定为高质量证据，但由于实施不佳、结果不一致或不精确、证据间接及报告有偏误可能降级（表1）。证据间接的例子包括研究人群、使用干预方法、结果评定及如何与主题关联。观察性研究（非随机）开始定位较低等级，但根据有效幅度很大可提升质量等级，如早期使用抗生素的证据质量。 GRADE系统把推荐意见分为强的（1级）与弱的（2级）。强的或弱的等级比不同的证据质量的A、B、C、D等级更具有临床的重要性。委员会评估所具有的预想作用是否超过非预想作用，以及推荐意见的强度是否反映评估时
15、可信度等级。强的治疗推荐意见提示所推荐的意见是具有理预想作用的（预后良好、对职工与病人的负担轻，费用低），它将明确的优于非预想作用（有害、负担重、费用高）。弱的治疗推荐意见提示所推荐的意见具有预想作用可能优于非预想作用，但小组未能确信这方面的评估，可能由于某些证据质量较低（就是有关效益与危险仍不清楚）或者因效益不佳而降低等级。在能完全确信或者强的与弱的推荐意见之间无清晰的界线，则主要是由于有1种或多种先决因素可能成为弱的推荐意见。强的推荐意见以“我们推荐”，弱的推荐意见，我们用“我们建议”词句。所谓强的推荐意见的含义是最常见的病人所接受的治疗，以及医生在许多情况下所使用的治疗。由于病人的参数与
16、临床特点不能应用推荐意见，则在这种情况下，对于某各特殊病人不能使用强的推荐意见。强的推荐意见不是标准治疗。例如，在诊断重症脓毒症1小时内给抗生素是强的推荐意见，尽管是理想的，但不是被当前临床所证实的现代标准治疗（这是M Levy的个人交流资料，从最初8000例国际上进入SSC的提高资料库）。弱推荐意见的含意是，尽管许多常见病人可以接受这种治疗（但很大比例不能接受），临床医生根据特殊情况考虑使用。委员会成员之间对于证据的解释、提出的词语及推荐的强度有分歧时，利用专门制定的规则解决。对此过程在另外文件中阐明。总之，利用如下方法把各种不同意见归纳为一条推荐意见：1）对给予推荐意见一个范围（或给反对的
17、动作）,绝大多数投票同意这个范围，20%反对这个范围（亦允许投中性票）；2）确定强的推荐意见需要70%“强”的同意票；3）4mmol/L应立即开始复苏；在住入ICU前亦不得延误治疗（1C） 复苏目的 CVP 8-12mmHg 平均动脉压65 mmHg 尿量 0.5mlkg-1h-1 中心静脉（上腔静脉）氧饱和度 70% 或混合静脉 65% 如静脉氧饱和度目标不能达到（2C） 考虑在输液 输入压缩红细胞（如如果需要把HCT提高到 30% 和/或 开始用多巴酚丁胺，最大量20 gkg-1min-1诊断 开始抗生素治疗前先取适当的培养，但不要延缓给抗生素（1C） percutaneous 得到2个或
18、更多血培养 得到1个或更多个经皮血培养 从插入48小时的每个血管导管取1个血培养 如临床有指征，应从其他部位作培养 为确定诊断尽快做影像学检查，应得到任何感染源标本，如果取标本是安全的（1C）抗生素治疗 尽早开始使用抗生素，通常在识别重症脓毒症与脓毒症休克的初始第1小时内给予（1B） 广谱抗生素：应选用1种或以上的具有拮抗可能细菌/真菌的病原菌及对假定病灶有很好穿透立抗生素（1B） 每日评估抗微生物治疗方案，以便达到最佳疗效，防止耐药，避免毒性作用及最低费用（1C） 对铜绿假单孢菌感染应考虑联合用药（2D） 对中性粒细胞减少病人应考虑联合经验治疗（2D） 联合治疗 35天，de- escala
19、tion susceptibilities 治疗时间一般限于710天；如反应迟缓或不能引流的感染病灶或有免疫缺陷则延长治疗时间（1D） 如确定非感染病因，则停用抗微生物治疗（1D）检查病灶与控制 感染的解剖部位应尽快查到，应在来诊的6小时内检查清楚（1D） 应当惯例评估病人的感染灶，并采取控制措施（如脓肿引流、组织清创）（1C） 在成功的开始复苏后尽快采取病灶控制措施（例外：感染性胰腺坏死，最好延迟外科干预的部位）（2B） 选择最有效的、对生理影响最轻的控制病灶措施（1D） 如可能感染，则撤除血管内导管（1C）1. 重症脓毒症的处理A. 早期复苏 1. 我们推荐，对脓毒症诱发休克病人应采用方案
20、化复苏，脓毒症休克的定义是组织低灌注（给早期输液后仍持续低血压或血液乳酸浓度4 mmol/L）。一旦认识低灌注，应立即开始本方案治疗，在住入ICU前不应延误。在最初6小时复苏期间，脓毒症诱发的低灌注早期复苏目的应包括如下各项，并作为治疗方案的一部分： 中心静脉压为 8-12 mmHg 平均动脉压（MAP） 65mmHg尿量 0.5mlkg-1h-1中心静脉（上腔静脉）或混合静脉血氧饱和度分别为 70% 或 65%（1C）。理由：2001年原始论著（16，），早期复苏改善急诊科脓毒症病人死亡率。针对以前提出的目标复苏，则初期6小时复苏能降低28天死亡率。共识小组判断利用中心静脉与混合静脉血氧饱和
21、度的目标进行判断。间断或持续测定氧饱和度认为是可以接受的。尽管血液乳酸浓度不能精确的测定组织代谢状态，但对乳酸浓度升高者应积极治疗。对机械通气病人或原先有心室顺应性下降的病人，推荐用更高的12-15mmHg的目标中心静脉压（17，2003）。对腹压增高或舒张功能差的病人亦应采取同样措施（18）。 CVP12-15mmHg:适用于机械通气、心室顺应性下降、腹内压升高、舒张功能不全。中心静脉压升高可见于肺动脉压升高。17,18（2005） 尽管心动过速有多种因素，但输液后心率下降常可作为血管充盈的指标。最近1篇观察报告（19. 2005）， MAP65mmHg,Scvo270%（间断或连续监测）有
22、很好预后。最近有6篇报告（20-25）（2006-2007）支持早期治疗可提高生存率。 混合静脉血氧饱和度值常低于中心静脉血氧饱和度6-7%（26, 2004）。 早期复苏方案可在非研究单位实施（27）。 认识到测定心室充盈压作为液体复苏的指标是有限度的（28,29）。但是现在中心静脉压测定着判断液体复苏是最容易的方法。针对液体复苏的流速以及或许作为容量指标是有优点的（和即使有微循环改变）（30-33）。现在的技术方法可在床旁测定血流速度（34,35）。今后的目的是此项技术在危重病早期复苏期间更方便使用，并研究其实用性。这些技术对ICU早期复苏是很方便的。2. 我们建议，重症脓毒症或脓毒症休克
23、治疗的前6小时，经液体复苏中心静脉压达到目标，而Scvo2或SVo2分别不能达到70%或65%，则输入压缩红细胞使血球压积（Hct）达到 30% 和/或用多巴酚丁胺静点（最大剂量20gkg-1min-1）达到此目的（2C）。 理由：用于本方案的研究来自过去使Scvo2 增加到70%的目标（16）。此目标是通过早期输液、压缩红细胞及多巴酚丁胺达到。此方案可提高生存率。根据临床评估与个人的偏爱，在液体不足后，医生认为输血（如Hct30%）或多巴酚丁胺对增加氧递供是最好的选择，同时使Scvo2升高。前面提到的试验不能评估本方案这两种因素对改善预后的相对作用（即，提高氧含量与增加心排血量）。B诊断（3
24、02） 1. 我们推荐，开始使用抗微生物治疗前先得到适当的培养，但不得延缓抗生素的使用。为能最佳证实致病菌，我们推荐在给抗生素前至少得到2处血培养，至少1处是经皮穿刺取血，1处从血管导管抽血，除非导管插入时间不长（48h）病人，至少1份血培养来自1处导管血液。得到外周血培养与导管血培养是很重要的策略。如果两份培养得到同样细菌，这就很可能是重症脓毒症的病原菌。如果从导管的血培养阳性早于外周血培养（即，2hrs）,即可认定导管是感染源（37）。亦可用导管与外周血定量血培养，以确定是否导管是感染源。取血量应10ml（38）。对诊断呼吸机相关肺炎推荐使用呼吸道分泌物定量（或半定量）培养（39）。常用革
25、兰阴性染色，特别是呼吸道标本，有助于确定致病菌。对脓毒症病人利用生物标记物的诊断作用尚无定论。尽管经常使用降钙素原，但它难于鉴别急性炎症与其他病因（如，手术后，休克）（40）。在不久的将来，快速诊断方法（PCR，微-阵列）对确定致病菌与主要耐药菌株有极大帮助（41）。 2. 我们推荐，尽快做影像学检查以确定潜在的感染灶。如果医生仔细查找，可得到潜在感染灶的标本；但是，某些病人病情不稳定，以致不能做某些侵袭性操作或不能送出ICU进行检查。这种情况下，床旁检查如超声检查是最常用的方法（1C级）。 理由：诊断检查可确定需要引流或清除的感染灶，以达到最满意的治疗。但是，即使在组织良好、人员素质高的医院
26、，把病人搬出ICU以外去作检查亦是有危险的，必须衡量这种检查的风险。C抗生素治疗1. 我们推荐，尽早开始静脉抗生素治疗，应在诊断脓毒症休克（1B）与无休克的重症脓毒症（1D）的1小时内给入。如果不会因取培养标本而延误抗生素治疗，则使用抗生素前应先得到适当的培养（1D）。理由：处理重症脓毒症与脓毒症休克，最优先的治疗是建立静脉通道与早期积极输液。然而，迅速输入脉抗生素亦是最优先的治疗，并需要加入血管途径中（42,43）。对于脓毒症休克，有效抗生素每小时延迟均使死亡率增加（42）。如果抗生素不能混合使用，亦不能从药房迅速得到抗生素，对此类紧急情况，建立一种事先混合好的抗生素是正确的策略，以确保抗生
27、素能迅速给入。在选择抗生素方案时，医生应知道哪些抗生素可静脉注射，而哪些抗生素需要长时间静脉滴注。因此，如血管途径有限而又必须输入多种抗生素时，则应选用静脉注射药物。 2a. 我们推荐，开始经验抗感染治疗，选用1种或几种拮抗所有病原菌（细菌和/或真菌）的抗生素，它们能以适当的浓度渗透到推测的脓毒症病灶（1B）。理由：选择经验抗生素是很复杂的问题，应根据病人的病史，包括对药物的耐受性、基础疾病、临床综合症、社区与医院细菌的敏感性及病人以前居住迁移及感染病史。对中性粒细胞减少的病人的致病菌谱很广。一般应避免使用最近曾用过的抗生素。在选择经验治疗是，医生已认识到在某些社区与医院耐甲氧苯青霉素（MRSA）的流行情况（特别在美国）。如流行情况很明显，经验治疗就应考虑此类致病菌,亦应考虑念株菌血症。如有真菌感染的可能，经验选用抗真菌药物（氟康唑、二性霉素B及棘球白素（echinocandin）的选择缩小到当地最流行的念株菌菌株，可给任何一种唑类药物。在选择初始治疗时应考虑念株菌的危险因素。 由于重症脓毒症或脓毒症休克在选择治疗时明确边界，初始选择
