1、颗粒生产工艺规程文件标题共 19 页，第 1 页制 订 人制订日期编 号P-SMP工艺-004-2009审 核 人审核日期印 数3份批 准 人批准日期执行日期颁发部门有限公司存档部门公司办公室分发部门总工室、生产部、质保部1、目的：规范生产过程和质量控制，以确保产品符合质量标准和达到预定的治疗效果。2、范围：本规程建立了 颗粒生产工艺规程。本规程适用于 颗粒的生产质量管理。3、职责：质保部负责按本规程实施质量管理、监督。质检部负责对本规程的原辅料、半成品、成品、包装材料按质量标标准进行监督、验收。生产部负责按本规程组织生产。设备部负责对本规程所涉及的设备进行维护、保养。4、引用标准：中华人民共
2、和国药典（一部）2005版药品生产质量管理规范（GMP）2010修订版质量标准（标准编号：）5、产品概况：5.1 产品名称：汉语拼音：5.2 剂型：本品为颗粒剂。5.3 规格：每袋装5.0g。包装规格：5.0g/袋10袋/盒200盒/件5.4 性状：本品为颗粒剂，5.5 功能与主治： 5.6 用法与用量： 5.7 标准处方、投料量及制法5.7.1 标准处方：g 制成1000g5.7.2 投料量：以5件(5.0g/袋10袋/盒200盒/件)成品计算，所投原辅料的量如下：以50件(5.0g/袋10袋/盒200盒/件)成品计算，所投原辅料的量如下：5.7.3 制法： 6、生产小儿化痰止咳颗粒工艺流程
3、及生产区域划分（工艺流程图见下页）全处理工艺小儿化痰止咳颗粒工艺流程图：7、生产操作过程及工艺条件7.1 原辅料的预处理7.1.1 拣选：将 、拣选出杂质及非药用部分、霉变及虫蛀部分，存放于净药材库备用，挂好状态标志，标明品名、批号、数量、操作人及日期。7.1.2流浸膏的提取：将所需提取的 药材加入渗漉罐，加入药材3倍量的55%的乙醇浸泡48小时后，以每分钟10-30ml的速度进行渗漉，收集初漉液850ml，另器包存，继续渗漉，收集续漉液2000ml，浓缩至稠膏状，加入初漉液，混合后，用55%的乙醇稀释至1000 ml，静置，滤过，即得。7.1.3 流浸膏的提取：将所需提取的 药材加入渗漉罐，
4、加入药材3倍量的55%的乙醇浸泡96小时后，以每分钟40-100ml的速度进行渗漉，收集初漉液850ml，另器包存，继续渗漉，收集续漉液2000ml，浓缩至稠膏状，加入初漉液，混合后，用55%的乙醇稀释至1000 ml，静置，滤过，即得。7.1.4 7.1.5 枸橼酸、枸橼酸钠：按批生产指令的量领取，送入车间，准确称量，按每1个标准处方量的枸橼酸、枸橼酸钠加1ml0.1ml纯化水溶解制得枸橼酸与枸橼酸钠的水溶液。 7.2 粉碎：按批生产指令的量领取蔗糖，送入车间，准确称量后，按GF-30B型高效万能粉碎机操作规程进行操作将其粉碎，过80目筛，完毕后将所得糖粉准确称量，密封保存备用。7.3混合、
5、制粒：先准确称取规定量的白糖粉，小心放入CH-200型槽形混合机内，按CH-200型槽形混合机操作规程进行操作，启动混合机，并依次 混合均匀得适宜的软材（混合时间为302分钟），再将软材按照160-A型摇摆式颗粒机操作规程进行操作，用16目筛网制粒。7.4干燥：将7.3项下制得的颗粒及时装入清洁过的CT-C-I型热风循环烘箱内，按CT-C-I型热风循环烘箱操作规程进行操作，在802干燥至颗粒水分3%即可（干燥时间为4小时10分钟），水分达到要求后关闭CT-C-I型热风循环烘箱，拉出干颗粒，均匀喷上适量无水乙醇溶解的食用香精，待冷却至室温后再收入适宜容器中密封装好即得。7.5整粒、筛分：小心将1
6、号筛（1214目）、4号筛（6065目）装在按相关清洁消毒规程清洁消毒过的ZS-350型振动筛上（1号筛在4号筛的上面），将7.4项下干燥并均匀喷入食用香精的颗粒用ZS-350型振动筛按ZS-350型振动筛操作规程进行操作，整粒所得的中间产品用洁净容器密封装好，贴上物料标签，挂上待验标志牌，向质量部请验。7.6分装：7.5项的中间产品经质量部取样检验合格后送入颗粒分装间，按照DXD-40型系列自动包装颗粒机分装，每袋装5g，装量差异限度为5%。7.7 包装7.7.1 备料根据生产指令限额领取各种包装材料：小盒、说明书、大箱等，认真核实各种包装材料的品名、规格、数量，检查小盒、说明书、大箱上的字
7、迹、图案是否清晰。7.7.2 核对待包装产品品名、批号、规格、数量等是否与生产指令单一致。7.7.3 认真检查外包车间现场是否达到卫生标准，有无上次包装遗留物。 7.7.4 根据生产指令要求，在小盒，纸箱上打印产品批号、生产日期及有效期至。打印必须清晰、正确。7.7.5 包装时10袋颗粒剂和一张说明书装入印有批号、生产日期、有效期的小盒中，每200盒装入印有批号、生产日期、有效期的大箱为一件。每件放产品合格证一张，封箱，箱体两边用打包带捆紧（松紧适度）。7.7.6 送成品库寄存，挂待检状态标志，标明品名、批号、规格、数量和日期，经检验合格后办理入库手续。8、工艺卫生和环境卫生8.1 物料卫生8
8、.1.1 原辅料、包装材料的包装要求完好，各种标记齐全，符合药用标准，有检验合格证。8.1.2 进入洁净区的物料、容器应在外清间除去外包装或对表面进行清洁处理，必要时采取消毒措施后进入。洁净区内的物料、容器应放在不影响或少影响气流的位置。8.1.3 流转过程中的物料必须封闭，在生产过程中，应尽量减少物料暴露的时间，盛装物料的容器具必须经过清洁消毒，以避免污染和交叉污染。8.1.4 工作结束后，应将剩余物料清除出操作场地。8.2 生产过程卫生 8.2.1 操作间内不得存放与药品生产无关的物品。8.2.2 生产中使用的容器、器具应有清洁状态标志，且在有效期内，使用后应及时清洁。8.2.3 生产过程
9、中随时保持现场的卫生，不得出现脏、乱、差现象。8.3 人员卫生8.3.1 进入洁净区内的人员，必须按规定穿戴洁净服，必须按规定洗手和对手消毒后才能进入洁净区，操作应规范，不允许化妆及佩戴任何首饰物品。8.3.2 皮肤病患者、传染病患者、药物过敏者、体表有伤者不得从事药品的生产。8.3.3 洁净区内操作人员不得裸手直接接触药品。8.3.4 进入洁净区人员要勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣服、勤洗澡洗头。8.4 设备卫生8.4.1 所用设备必须有完好标志和清洁状态标志，并在清洁有效期内。8.4.2 设备定期维护保养，产尘设备有吸尘捕尘设施。8.4.3 生产结束后必须及时进行清洁。8.5 环境卫生8.5
10、.1 洁净区内表面（墙面、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰。8.5.2 洁净区应定期进行有效清洁和必要的消毒。9、本产品生产工艺过程中所需的主要SOPSOP名称SOP名称粉碎岗位SOP印码岗位S0P混合、制粒岗位S0P外包装岗位S0P物料干燥岗位SOP包装操作检查S0P整粒、筛分岗位SOP生产线重点复核岗位S0P颗粒分装岗位SOP称量、配料岗位S0P车间领料岗位SOP包装材料领用岗位S0P车间原辅料预处理岗位SOP车间物料结算退库S0P生产区异常情况处理S0P批产量、总平衡异常时调查处理S0P10、原辅料、包装材料、中间产品及成品质量标准原辅料、包装材料、中间产
11、品及成品质量标准表分项物 料 名 称物料代码质 量 标 准贮存要求原辅材料冷库冷库冷库专柜上锁一般库一般库蔗糖见蔗糖质量标准一般库内外包材铝塑复合膜袋见铝塑复合膜袋质量标准一般库小 盒见小盒质量标准标签库说明书见说明书质量标准标签库纸 箱见颗粒纸箱质量标准标签库半成品半成品见半成品质量标准半成品库分项物 料 名 称物料代码质 量 标 准贮存要求成 品成 品见成品质量标准成品库10.1 原辅料质量标准【性状】本品为黄棕色的液体。【检查】乙醇量 应为4050%（中国药典2005年版一部附录IX M）【微生物限度检查】按微生物限度操作规程（附录XIIIC）检查，结果应符合下列标准细菌总数不得过100
12、个/ml霉菌和酵母菌数不得过20个/ml大肠埃希菌不得检出活螨不得检出流浸膏【性状】本品为棕色的液体。【检查】乙醇量 应为3644%（中国药典2005年版一部附录IX M）【微生物限度检查】按微生物限度操作规程（附录XIIIC）检查，结果应符合下列标准（表见下页）桑白皮流浸膏微生物限度检查标准表细菌总数不得过100个/ml霉菌和酵母菌数不得过20个/ml大肠埃希菌不得检出活螨不得检出流浸膏【性状】本品为棕色的液体。【检查】乙醇量 应为3442%（中国药典2005年版一部附录IX M）【含量测定】精密量取本品5ml，加水20ml与稀硫酸5ml，摇匀，用三氯甲烷振摇提取三次，每次10ml，每次分离
13、的三氯甲烷液，用同一的乙醇4ml与硫酸（005mol/L）20mL的混合溶液振摇，弃去三氯甲烷液，合并酸液，加氨试液使成碱性，用三氯甲烷分次振摇提取，至生物碱提尽为止。每次分离的三氯甲烷液均用同一水10ml洗涤，弃去洗液，合并三氯甲烷液，回收三氯甲烷，残渣加乙醇2ml，继续蒸发至干，在80通风干燥5分钟，精密加盐酸液（01mol/L）10mL使溶解，加甲基红指示液12滴，用氢氧化钠液（01mol/L）滴定，即得。每1ml的盐酸液（01mol/L）相当于2403mg的C29H40O4N2 本品含生物碱以依米丁（C29H40O4N2）计算，应为1921%。【微生物限度检查】按微生物限度操作规程（附
14、录XIIIC）检查，结果应符合下列标准细菌总数不得过100个/ml霉菌和酵母菌数不得过20个/ml大肠埃希菌不得检出活螨不得检出蔗糖【性状】本品为无色结晶或白色结晶性的松散粉末；无臭，味甜。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，依法测定（附录VI E），比旋度不得少于+66。【鉴别】（1） 取本品，用直火加热，先熔融膨胀，后燃烧并发生焦糖臭，遗留多量的炭。（2） 取本品，加0.05mol/L硫酸溶液，煮沸后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液中和，加碱性酒石酸铜试液，加热即生成氧化亚铜的红色沉淀。【检查】
15、 溶液的颜色 取本品5g，加水5ml溶解后，如显色，与黄色6号标准比色液（附录IX A第一法）比较，不得更深。硫酸盐 取本品1.0g，依法检查（附录VIII B），与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.05%）。还原糖 取本品5.0g，置250ml锥形瓶中，加水25ml溶解后，精密加入碱性枸橼酸铜试液25ml与玻璃珠数粒，加热回流使在3分钟内沸腾，从全沸时起，连续沸腾5分钟，迅速冷却至室温（此时应注意勿使瓶中氧化亚铜与空气接触），立即加25%碘化钾溶液15ml，摇匀，随振摇随缓缓加入硫酸溶液（15）25ml，俟二氧化碳停止放出后，立即用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴
16、定，至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色消失，同时作一空白试验；二者消耗硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）的差数不得过0.2ml（0.10%）。炽灼残渣 取本品2.0g，依法检查（附录VIII N），遗留残渣不得过0.1%钙盐 取本品1.0g，加水25ml使溶解，加氨试液1ml与草酸铵试液5ml，摇匀，放置1小时，与标准钙溶液（精密称取碳酸钙0.125g，置500ml量瓶中，加水5ml与盐酸0.5ml使溶解，加水至刻度，摇匀。每1ml相当于0.10mg的Ca）5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.05%）。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录VIII H第二法），含
17、重金属不得过百万分之五。【微生物限度】按微生物限度操作规程（附录XIII C）检查，结果应符合下列标准细菌总数不得过100个/g霉菌和酵母菌数不得过20个/g大肠埃希菌不得检出沙门菌不得检出活螨不得检出颗粒半成品【性状】。【鉴别】【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版一部附录I C）【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录VI D）测定。色谱条件与系统适应性试验 对照品溶液的制备 供试品溶液的制备 测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。卫生学检查 按2005年版中国药典中有关方法进行检查，具体标准如下：分 项半
18、成品质量法定标准半成品质量内控标准卫生学检查1、细菌数：不得过1000个/克；2、霉菌、酵母菌数：不得过100个/克；3、大肠菌群：不得检出；4、大肠埃希菌：不得检出；5、活螨：不得检出；1、细菌数：不得过100个/克2、霉菌、酵母菌数：不得过70个/克3、大肠菌群：不得检出；4、大肠埃希菌：不得检出；5、活螨：不得检出；成品【性状】本品为淡黄色颗粒；【鉴别】（1）（2）（3）【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版一部附录I C）【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录VI D）测定。色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇0.01
19、molL-1磷酸二氢钾（10：90）（磷酸调PH2.5）；检测波长210nm，理论塔板数以盐酸麻黄碱峰计应不低于2000。对照品溶液的制备 精密称取盐酸麻黄碱对照品适量，加0.1%盐酸甲醇溶解，制成每1ml含50ug的溶液。供试品溶液的制备 取装量差异项下本品研细，取约2g，精密称定，置50mL具塞锥形瓶中，精密加入0.1%盐酸甲醇10ml，称定重量（准确0.01g），超声30分钟（250W，30kHz），放冷，称重，用0.1%盐酸甲醇补足减失重量，滤过，取续滤液即得。测定法 10.2 成品质量标准及内控标准分 项成品质量法定标准成品质量内控标准性 状本品为颗粒剂，本品为颗粒剂鉴 别水 份装量
20、差异7.55.0粒 度不能通过1#筛的颗粒和能通过4#筛的粉末总和不得过8.0%不能通过1#筛的颗粒和能通过4#筛的粉末总和不得过6.0%溶化性应能完全溶解，允许有轻微混浊应能完全溶解，允许有轻微混浊含 测卫生学检查 按2010年版中国药典中有关方法进行检查，具体标准见上表。卫生学检查1、细菌数：不得过1000个/克；2、霉菌、酵母菌数：不得过100个/克；3、大肠菌群：不得检出；4、大肠埃希菌：不得检出；5、活螨：不得检出；1、细菌数：不得过100个/克2、霉菌、酵母菌数：不得过70个/克3、大肠菌群：不得检出；4、大肠埃希菌：不得检出；5、活螨：不得检出；11、关键控制点及技术参数工 序关
21、键控制点技术参数及注意事项称量、配料称量、配料1、原辅料品种、规格、数量。2、各原辅料外观性状及是否有异物。3、检验合格证。粉 碎粉 碎过 筛1、性状：应为颜色均匀的白色粉末；2、粒度：蔗糖粉碎过80目筛。混合制软材混合制软材1、 混合均匀，软材颜色一致；2、 软材干湿度适宜：“握之成团，轻压即散”。3、 各种原辅料的投入量准确制 粒制 粒1、制粒筛网目数（16目）；工 序关键控制点技术参数及注意事项干 燥干 燥1、电热循环，颗粒干燥温度：802；温度逐渐上升，防止颗粒表面积壳。2、水分：3.0。整粒、筛分整粒、筛分1振动筛筛网规格2颗粒外观性状3粒度颗粒分装分装1、 装量差异2、 批号字迹的
22、清晰程度3、 复合膜袋密封的严密4、 复合膜的质量外包装小盒说明书1、 复核小盒、说明书文字清晰，整洁，正确。数量、编号、规格无误；打印生产日期、批号、有效期与生产指令一致，正确、清晰。装箱1、 数量准确、有合格证，印刷内容、生产日期、批号、有效期2、 有效期暂定18个月。12、主要设备一览表及设备生产能力13、各项技术经济指标的计算方法及物料平衡13.1 各项技术经济指标的计算方法13.11称量、配料物料平衡=（配料量+剩余量+损耗量）/领取量100%13.1.2粉碎 收率=粉碎所得的糖粉重量/投入的蔗糖重量100% 物料平衡=（粉碎所得量+头子量+操作间收集的细粉量）/投入量100%13.
23、1.3混合、制粒 物料平衡=（合格湿颗粒重量+制粒机上残余量+损失量）/投入量100%13.1.4干燥 收率=干燥后所得中间产品重量/待干燥品重量100%13.1.5整粒、筛分 物料平衡=（合格颗粒重量+细粉及粗颗粒重量+损失量）/投入量100%13.1.6颗粒分装 收率=分装所得袋数5/干颗粒重量100%13.1.7外包装工序收率成品率13. 2 成品率成品率（实际产量/理论投料产量）100%设备名称型 号设备编号主要设备生产能力热风循环烘箱CT-C-I振动筛ZS-350颗粒分装机DXD4050-80袋/分自动捆包机手动打码机HP-30各工序收率及物料平衡的具体参数表工 序粉碎混合、制粒干燥
24、整粒、筛分分装外包装收 率85%50%物料平衡98%100%98%100%98%100%95%105%100%14、技术安全及劳动保护14.1 新工人及换岗工人必须经过生产安全教育及岗位操作培训并经考核合格后方可上岗。14.2 严格按照规定，穿戴好工作鞋、服、帽、口罩才能进入生产岗位。14.3 禁止在生产区内作任何与生产无关的事，严禁串岗和随意离岗及大声喧哗。严禁跨越正在转动的设备，传动设备的皮带轮必须安装防护罩，严禁在转动设备之间传递工具。14.4 开机前，接通电源后，必须试运行，检查设备无异常声音，运行正常后，才能正式生产。14.5 进行清场时，严禁用水清洗电器设备，以免引起短路发生人身事
25、故和烧坏电器设备。14.6 生产过程应严格按工艺、质量控制要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错。14.7 防止物料及产品产生的气体、蒸汽、粉尘、喷雾及微生物引起交叉污染。14.8 电气设备使用前检查其运行情况，如运行不正常或有漏电现象应立即报修；严禁湿手开关电门，防止漏电；定期检查绝缘度，确保用电安全。14.9 生产设备不允许超温、超压、超负荷和带故障运行；压力容器必须注意安全阀、压力表是否灵敏正常，并定期检查。14.10 生产设备、容器、物料应有明显状态标志。14.11 设备、机械按规定检查、润滑、维护保养。生产中发现异常时，立即停机，正常后再开机作业。14.12 劳动场所必须符合
26、防火要求，配备消防器材和设施并定期检查，使其随时处于备用状态。14.15 电器设备失火，严禁用水灭火。应用灭火器灭火，并切断电源。14.16 严禁在蒸汽管上及干燥箱内烘烤衣物和其它易燃物质，以免引起火灾。15、物料消耗定额（以10件量计算）名称理论用量消耗范围实际用量1.00L051.001.05L1.50L051.501.58L6.00L056.006.30L20.80g0520.8021.80g208.00g05208.00218.00g37.50g0%37.50g白糖100.00kg05100.00105.00kg说明书2000张0120002020张小盒2000个0220002040个纸箱10个00.310个
