1、糖尿病视网膜病变发病机制的研究进展糖尿病视网膜病变发病机制的研究进展【摘要】 糖尿病视网膜病变是糖尿病的重要并发症之一,它与高血糖、多元醇代谢异样、蛋白质非酶糖化、细胞凋亡、DG2PKC 系统的激活、细胞因子及自由基作用等多种因素有关。本研究就其病理、发病机制作一综述。 【关键词】 糖尿病视网膜病变 0引言 糖尿病视网膜病变(DR) 是糖尿病(DM) 最为常见和严峻的微血管并发症之一，是DM 代谢紊乱和内分泌系统与血液系统损害在视网膜上的反映，其发病率随DM病程的进展而增高，5a内DR 发生率为 %，7a后为56 %1。在美国，DM 发病10a后有60 %的患者显现DR，15a后高达80 %，
2、估量到2030 年美国将有2 500 万，全世界有3 亿DR 患者2。由此可见糖尿病视网膜病变具有相当高的发病率，这种特殊病变寓普遍性于特殊当中，而发病的普遍性能够反映出这种疾病发病原理的共性，把握这种一起性关于医治这种特殊疾患，有着不可替代的指导意义。但是DR的发病机制尚未完全说明，连年来国内外学者对其进行了大量的实验性和应用性研究，并取得了必然的进展，研究说明DR的发生、进展受多种因素的协同作用。现将其综述如下。 1 DR 的病理学转变 初期时期,糖尿病患者发生的异样组织氧合作用，第一引发微血管功能改变,并致使视网膜血管扩张。长期血管扩张致使微动脉瘤和血管结构上的改变：周细胞变性、基底膜增
3、厚和内皮细胞增生。由于周细胞破坏消失，破坏了毛细血管完整性，血视网膜屏障受到损害引发一系列病理转变（毛细血管内皮细胞增生，基底膜增厚），继而致使管腔缩窄和血流改变，增进糖尿病视网膜病变后期发生视网膜缺血和新生血管形成。一旦显现新生血管标志着进入PDR。PDR以视网膜新生血管形成及纤维化为特点，其发生进展与多种因素有关3，如VEGF，Ang2，NP1，RSR等。新生血管形成的发生与进展是临床面临的难题，因为新生血管的出血可使玻璃体的完整性丧失，引发牵引性视网膜离开，同时又损害视功能。新生血管形成是视网膜血管和玻璃体彼此作用的结果，这一作用增强了刺激新生血管产生的能力。 2 高血糖与DR 由于糖尿
4、病是以血糖浓度增高为特点。因此长期以来以为高血糖是致使糖尿病视网膜病变许多损害的要紧缘故。临床研究说明对糖尿病血糖操纵不良的患者，易于发生包括糖尿病视网膜病变在内的并发症，尤其是增殖型糖尿病视网膜病变。糖尿病危险因素及流行病学调查说明，血糖的高低与DR的严峻程度呈正相关。葡萄糖的存在阻碍包括细胞增殖在内的细胞功能的方方面面如：抑制周细胞，损伤血管内皮细胞，和毛细血管血流量的改变。 3多元醇肌醇代谢异样 在高糖条件下周细胞功能受到损害，周细胞内过量葡萄糖在醛糖还原酶(aldose reductase, AR) 的作用下还原成山梨醇，进入葡萄糖代谢的山梨醇通路。细胞内山梨醇代谢缓慢，蓄积在细胞内造
5、成渗透压升高、细胞肿胀、细胞膜破坏。蓄积形成渗透梯度及D葡萄糖竞争性与肌醇载体结合4，细胞内肌醇池耗竭，而肌醇有调剂Na+-K+-ATP酶活性的作用。因此，肌醇的耗竭，造成周细胞的Na+-K+-ATP酶活性降低，DNA活性下降，致使周细胞死亡。同时血管内皮细胞受损，显现无结构毛细血管，最后闭塞。 4蛋白质的非酶糖基化 葡萄糖及其它糖类对大分子物质具有非酶糖化而形成共价产物即糖基化终末产物(AGE)的功能。长期高血糖引发机体蛋白质非酶糖化所形成的糖基化终产物(AGE)大量堆积是致使视网膜毛细血管周细胞衰亡、DR发生的要紧缘故5。AGE堆积于内皮细胞及基底膜，从而活化白细胞，后者在视网膜毛细血管的
6、异样粘附和浸润，可阻塞视网膜毛细血管。另外，活化的白细胞释放自由基及蛋白酶损伤周细胞和内皮细胞，又阻碍血管通透性和自我调剂功能。毛细血管基底膜或基底膜蛋白的非酶糖化除能引发本身结构和功能改变外，还能抑制周细胞的增殖并增进视网膜内皮细胞的增生。另外，AGE还能够通过诱导细胞因子的产生和活化蛋白激酶C(PKC)参与DR的发生6-10。 5蛋白激酶C甘油二酯学说 高血糖可提高组织内甘油二脂(DG) 的含量,继而激活了PKC的活性。PKC 可增进多种细胞因子的表达,如血管内皮生长因子(VEGF)、PDGF等，增进新生血管的形成；可使诱导型NO生成增加，损伤内皮细胞和周细胞；PKC 还可抑制Na+-K+
7、-ATP 酶的活性。另一方面在高血糖状态下，进入磷酸戊糖途径的葡萄糖增加，蛋白激酶C活性增加，血管舒张性前列腺素产物增多，这可能是引发视网膜血流量和血管通透性增加和视网膜病变发生的一种机制11。 6糖化血红蛋白与DR 糖化血红蛋白(GHb)可反映检测前23mo的血糖情形而不受短时间血糖波动的阻碍。相关统计学分析说明，GHb水平是预示DR发生、进展或发生PDR的重要指标，GHb长期偏高，说明尔后发生DR、DR进展或发生PDR的概率越大，GHb含量与红细胞聚集速度呈正相关，GHb含量越高，红细胞聚集速度越快，大量红细胞快速聚集，易使微小动脉形成血栓；同时，红细胞内血红蛋白的糖化，使其对氧的亲和力增
8、大，血栓形成及氧解离速度降低，使组织缺氧，诱发一系列血管生长因子增生，打破血管生成因子，抑制因子间的动态平稳，这是DR发生、进展的基础。 7细胞因子的作用 糖尿病由于血管及血液因素致使毛细血管闭塞从而引发毛细血管扩张微动脉瘤形成最终进展为视网膜缺血缺氧。缺氧引发视网膜释放大量生长因子，致使新生血管形成发生PDR。VEGF：它是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝割裂因子和血管生成因子，能特异性的刺激血管内皮细胞增殖，参与新生血管的形成进程，被以为是与PDR新生血管形成联系最紧密的一个因子。VEGF及其表达增加促使血管内皮细胞增生，增加血管通透性，增进新生血管形成12。内皮素(ET): ET是血管
9、内皮细胞(VEC)分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。研究说明，VEC损伤是增加ET释放的一个重要机制13。DM患者血浆ET水平增高，与VEC数存在超级显著的正相关。说明DM患者血浆ET水平增高和VEC损伤有紧密关系。VEC损伤越重，其循环中ET水平增高越明显。已证明视网膜周细胞上存在ET受体。生理状态下适量的ET通过内皮细胞周细胞间彼此作用调剂视网膜血管的管径和局部血流量。但ET的过量释放必将强烈刺激视网膜周细胞收缩，致使视网膜局部血流动力学和血流量异样和局部循环调剂功能紊乱，从而增进DR的发生进展。胡蜀红等14研究发觉，糖尿病患者血浆内皮素浓度明显高于对照组，说明糖尿病患者微血管内皮有损害
10、，其机制可能与长期的高血糖直接或间接损伤血管内皮，微循环动力障碍和组织缺氧有关。除上述两因子外，在缺氧的情形下视网膜还可释放：成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子，转化生长因子-及肿瘤坏死因子等，它们均参与PDR的发生。 8高血糖经历和糖尿病视网膜病变 高血糖经历是指在后续正常血糖内环境进程中，高血糖引发的微血管持续、进行性改变。研究说明，在血糖持续升高达的狗，其眼睛的组织病理学仍正常。但在后续的正常血糖时期，那么进展成严峻的视网膜病变。这提示单一良好的血糖操纵不能阻断后期视网膜微血管病变的进程。糖尿病干与和并发症研究的流行病学显示高血糖经历在糖尿病患者中一样可发生。这些研究说明，在糖尿病发病
11、之初进行血糖操纵以达到最正确水平是相当重要的。有文献报导15，高血糖可引发线粒体过氧化，这一点能够说明在后期正常血糖时期并发症进展的缘故。 9自由基的作用 葡萄糖及其它糖类与大分子物质发生蛋白非酶糖化的进程中,形成脱氧葡萄糖酮醛时,其中间产物和葡萄糖都经历了自身氧化进程,其间伴随着氧自由基和H2O2 的生成。曾有报导称,蛋白的非酶糖化可使自由基产生的速度增加50 倍。 自由基可使膜发生脂质过氧化，产生交链反映，使膜通透性增高。自由基通过解决膜蛋白及胞内的酶系统和核酸，使细胞增殖周期延长，并可诱导细胞凋亡。由于氧化应激的亢进，EGF(表皮生长因子)、IL-八、PDGF、粘附分子等可增进参与微血管
12、病变的发病及与进展的有关因素基因的表达16。 总之，DR 的发病是一个很复杂的病理进程,它是多因素、多时期作用的结果。它与多元醇代谢异样、蛋白质非酶糖化、自由基作用、糖化血红蛋白、DG-PKC 系统的激活及细胞因子有关。在引发DR的多方面因素中，全然的缘故是机体糖代谢紊乱与微循环障碍。糖尿病视网膜病变至今已取得了较大的成绩，可是由于其发病机制错综复杂，各类因素协同作用彼此阻碍，一起参与其发生进展，目前只能把部份并发症突出于临床工作中。其问题的解决有待于基础研究的深切，在咱们的实践应用进程中必需把发病机制的科研理论转化为预防和医治疾病的科学方式，同时又不该忽略不同个体之间的不同。因此，在DR的防
13、治中，要高度重视血糖操纵和改善微循环。尤其要在微血管病变的初期，切实操纵好血糖，中止或逆转血流动力学异样，以减少微血管病变的发病率，依照DR发病机制研究的新进展，能够针对其发病机制采取相应计谋以达到预防和医治初期DR的目的，同时又应针对不同个体不同情形采取个体化的防治方针。【参考文献】 1 Malone JI, Morrison AD, Pavan P. Prevalence and significance of retinopathy in subjects with 1 diabetes of less than 5 years duration screened for the dia
14、betes control and complications trial. Diabetes Care ,2001;24:522-5262 Nakajima M, Cooney MJ , Alexander HT. al1Normalization of retinal vascular permeability in experimen 2 tal diabetes with genistein. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001;42:2110-21143 Takagi H. Molecular mechanisms of retinal neovascul
15、ar in diabetetic retinopathy. Intern Med ,2003;(42):299-3014 Li W, Zhou Q. Reduced absolute rate of myo-inositol synthosis of culture bovine retinal capillary pericytes in high glucose. Exp Eye Res ,1991;52:569-5735 Alan W， Stit T. The role of advanced glycation in the pathogensis of diabetic retino
16、pathy. Exp Mol Pathology ,2003;75:95-1086隋国良,葛在香,董砚虎.糖尿病视网膜病的发病机制及其防治研究进展.国外医学内科学分册,2000;27(3):1191-12217李媛,卢艳.糖尿病视网膜病变初期发病机制研究进展.国际眼科杂志,2005;5(4):750-7548孙文涛,张小玲,高嵩.糖尿病性视网膜病变发生进展的相关因素.国际眼科杂志,2005;5(4):755-7599张小玲,邱曙东,陈艳烔,孙文涛.糖尿病性视网膜病变发病机制研究进展.国际眼科杂志.2005;5(6):1239-124110朱鸿,施彩虹.糖尿病视网膜病变的相关诊断技术展望.国际眼
17、科杂志,2005;5(5):1016-101911姚毅,赵军平,马志中,王常观.糖尿病眼底病防治指南.中国有效眼科学杂志,2001;19(2):81-8312 Kuroki M, Kawakami M. Diabetic retinopathy themechinisms of the ocular nevascularization and development of antiangiogemic drugs. Nippon Rinsho ,1999;57:584-58913黄敬泽, 张珍, 王健. 外周血循环内皮细胞,血浆内皮素与糖尿病视网膜病变的关系.中华眼底病杂志, 2000;16(3):1661-168114胡蜀红,张建华,蔡仕林.糖尿病视网膜病变与血浆内皮素的关系.临床荟萃,2003;18(12):677-67815张雪莲,杨金奎.糖尿病视网膜病变的假设干生物化学和分子生物学机制.微循环学,2004;14(12):56-5816中岛英太郎. 糖尿病微血管病变的发病机制与遗传因素.日本医学介绍,2003;24(9):404-406
