1、第四章 病因推断,内容,病因理论疾病和假设病因的联系病因推断方法,SARS,？病原体？传染原（果子狸？）,SARS病原体,SARS病原体的来源？,人类SARS冠状病毒动物源性被证明 果子狸为主凶 2004年10月10日下午，广东防治SARS科技攻关组的专家们在“广东省传染性非典型肺炎(SARS)防治研究”科技成果的鉴定会上认定：果子狸是SARS冠状病毒的主要载体,果子狸,果子狸,疾病（果）原因在流行病学中，因果关系研究是为了确定病因，以便制定有效防制对策。在历史上，病因观念曾经历了从单一病因到多元病因的变化过程，这两种病因观念分别反映在Koch氏和Evans氏提出的病因假说里。,第一节 病因理
2、论,Methods of acceptance of hypotheses,Tenacity(习惯、惯性),1959年Doll“smoking”Anthority(权威)Intuition(直觉)Scientific inquiry(科学调查),Philosophical background,Causality:deals with the relationship between cause and effectIn science:the scientist is primarily concerned with identification of causes to explain n
3、atural phenomenaIn philosophy:the philosopher attempts to understand the nature of causality including its role in human actions,The classical period,Aristotle defined a doctrine of four causes.The material cause(质因)土、气、火、水The formal cause(形因)The efficient cause(动因)The final cause(内驱因)The notion of
4、the“universe of natural law”as a cause of disease,The scholastics,中世纪的哲学家：God:the efficient cause of all thingsThe notion that disease was induced by divine wrath,The“modern”period,Galileo:用数学方法解决“how”(descritpiton）and“why”（explanation）,Cause inference,Deduction（演绎法）:is arguing from the general to t
5、he particular;that is,a general case is established,from which all dependent events are argued to be true.Induction(归纳法）:is arguing from the particular to the general.,Koch氏假说,1890年Robert Koch氏提出了确定传染病病因的假说，认为疾病是由单一的病原体引起的。他指出，一种微生物作为某种传染病病因必须符合下列条件：它必须存在于该病的所有病例中；它不作为偶然性和非致病性寄生物存在于其他疾病中；它可以从患有该病的动物
6、体内被分离成纯培养，反复传代，并能在易感动物复制出同样疾病。,Kochs Postulates,Kochs Postulates,Kochs postulates1.The same pathogen must be present in every case of the disease2.The pathogen must be isolated from the diseased host and grown in pure culture,Kochs Postulates,3.The pathogen from the pure culture must cause the disea
7、se when it is inoculated into a healthy,susceptible laboratory animal.,Kochs Postulates,4.The pathogen must be isolated from the inoculated animal and must be shown to be the original organism,Koch氏假说为确定一种微生物是某种传染病的病原体提供了必须遵循的程序和规则，对传染病特别是病因单一的烈性传染病病原体的确定作出了重要贡献。但是随着对疾病病因研究的深入，这一假说的缺点和局限性也暴露出来。,该假说把
8、病原微生物作为疾病的唯一原因，忽略了环境因素和宿主因素对疾病的影响。事实上很多微生物病原体不能满足Koch氏假说。有些病原微生物在不同的条件下可以产生不同的疾病，如牛传染性鼻气管炎病毒可引起牛呼吸道疾病，也可引起生殖道疾病或结膜炎、脑膜脑炎、流产等不同类型疾病。另一些微生物病原体则必须在一定的宿主和环境条件下才能致病，如猪密螺旋体可以使常规的健康猪和SPF猪致病，却不能使无菌猪致病。,还有一些微生物病原体可以在明显健康的动物体内分离到，如大肠杆菌等。此外，还有一些传染病，如古典型牛恶性卡他热和水牛类恶性卡他热，至今尚未将其病原体分离成纯培养。因为Koch氏假说未考虑病原体、环境和宿主因素的相互
9、作用，它对很多传染病是不适用的。另一方面，Koch氏假说也不能应用于非传染病。所以，有必要建立一种更正确的能包括一切疾病的病因理论。,Evans氏假说,1976年Evans氏提出了与现代因果概念相一致的病因假说，认为疾病是由多因素引起的，所以是一种多元病因理论。,Evans假说的主要内容,暴露于某假设病因的个体，发生某病的比例应显著高于未暴露于该假设病因个体患该病的比例；在所有其他危险因素都均衡的条件下，患病动物应比未患病动物更普遍暴露于假设病因；,在前瞻性研究中，暴露于假设病因的动物，其新病例数显著高于未暴露于该假设病因的动物；在时间上，暴露于假设病因后疾病的分布应呈正态曲线分布；暴露于假设
10、病因后，宿主从轻微到严重的应答反应呈符合逻辑的生物学梯度；暴露于假设病因后，应有规则地出现暴露前未出现的可测量宿主应答反应(如特异抗体、癌细胞等)；如在暴露前有这种宿主应答，则暴露后应答的强度应增加，未暴露个体不应出现这种现象；,人工复制疾病时，暴露于假设病因动物的疾病频率应高于未暴露动物，不论试验是在实验室进行的还是在现场进行的；除去假设病因(如除去特异的传染性病原体，撤换含有毒物质的饲料成分等)后，该病的发生频率应下降；,防止或改变宿主的应答反应(如通过免疫接种或在癌症中使用特异淋巴细胞转移因子)应减少或消除在正常情况下暴露于假设病因所发生的疾病；疾病和假设病因之间的所有关系和联系在生物学
11、上和流行病学上都应是可信的。,Evans氏假说考虑到致病因子、环境因素和宿主因素在影响疾病分布过程中的相互作用，不仅适用于传染病，也适用于非传染病，能较好地反映病因问题的本质，已为越来越 多的学者所接受。Evans氏假说的一个重要特征是需要确定假设病因因素与所研究疾病之间的联系(association)是统计学上显著的。这就要涉及到动物组群之间的比较，而不是个体的联系。,某因素与某病表现出统计学上显著联系，并不一定就证明它们之间的联系是因果性的。证明因果联系的逻辑推理需要在分子水平上解释该病因引起疾病的机理，描述从因到果的一系列事件。当缺乏实验证据时，确定流行病学联系有很大的预防价值，因为它能
12、指出减弱或消除哪些因素，疾病将减少或不再发生。,第二节：疾病和假设病因的联系,在研究疾病和假设病因间的联系时，总是涉及到两类变量，其中一类变量受到另一类变量的影响，前者称为依变量或应答变量，后者称为自变量或解释变量。在流行病学研究中，疾病是应答变量，而各种病因因素是解释变量。如研究猫干饲料对尿结石病的影响时，猫饲料是解释变量，而尿结石病则为应答变量,研究疾病和假设病因的联系，也就是研究应答变量和解释变量之间的联系。,联系的种类,所谓联系是两变量间依赖或独立的程度。联系分为非统计学联系和统计学联系两大类。(一)非统计学联系(non statistical)疾病和假设病因因素之间的非统计学联系是机
13、遇引起的联系，也就是说疾病和假设病因因素联系发生的频率并不比偶然发生的概率大。,例如，从有些眼结膜炎患猫的眼中分离到了猫支原体，说明这些猫的结膜炎和支原体之间存在联系。但是研究表明，从80显然正常的猫也分离到了这种支原体。这个发现显示，结膜炎和猫支原体之间的联系是偶然造成的，支原体可以存在于健康猫以及结膜炎患猫。在这种由偶然造成的非统计学联系的情况下，因素(猫支原体)与疾病之间不存在因果关系。,(二)统计学联系(statistical association)当疾病和假设因素一起发生的频率超过偶然一起发生的预期频率，则两者之间有正的统计学联系。但是统计学联系不一定都是因果联系。甚至在仔细设计的
14、研究中，试图建立因果关系，也不是所有与疾病有统计学联系的因素都具有因果性。,统计学联系通径图,牛的捻转血矛 真胃黏膜出血线虫感染 贫 血注：实线代表因果性，虚线代表非因果性,直接和间接因果联系通径图,猪瘟病毒感染 猪瘟 犬沙门氏菌感染 肠炎（犬）犬细小病毒感染 钩端螺旋体病 溶血 血红蛋白尿蝙蝠狂犬病 人狂犬病狐狂犬病,因果模型,疾病与直接原因或间接原因之间的联系和相互作用可以用因果模型来分析。,根据因果关系可以把原因分为充分原因和必要原因。所谓充分原因是指不可避免要产生结果的原因。充分原因实质上包含一系列原因组分。因此，疾病是多因素产生的结果。但往往是其中的一个组分被描述为疾病的原因。,例如
15、犬瘟热病毒被称为犬瘟热的原因，虽然其充分原因实际上包括暴露于病毒、缺乏免疫力和其他组分。为了预防疾病，鉴别充分原因的所有组分是不必要的，因为除去其中一个组分即可使原因不充分。例如，改善地面设计可防止猪的足部脓肿，虽然未鉴别出主要的化脓性细菌。,某种具体疾病可以由不同的充分原因引起，它们可能有一些共同的原因组分。如果某种原因是各种充分原因的公共组分，则它就是必要原因。因此，必要原因是产生结果所必须存在的原因组分，例如，犬瘟热病毒是犬瘟热的必要原因。一个原因可以是必要原因或充分原因，也可以既是必要原因又是充分原因，也可以两者都不是。有些疾病有多种充分原因，但它们都没有一个组分是必要原因。,混杂因素
16、,所谓混杂(confounding)，是指一种外在变量的影响，它全部或部分说明变量间的明显联系。混杂可产生研究变量间的伪联系或掩盖真联系。引起混杂的变量又称混杂因素(confounder)，它不是随机分布的(即与被研究的解释变量和应答变量呈正相关或负相关)。一个混杂因素必须是所研究疾病的危险标志，并与解释变量相联系，但又不是暴露于解释变量的结果。,例如，机械通风与鸡群大小和密度有关，越是密集饲养的鸡群越是要用机械通风，但越是密集饲养的鸡群也越鸡群容易患呼吸道疾病。所以机械通风与呼吸道疾病有统计学联系，但这不是因果联系，它是混杂因素密集饲养产生的机械通风与呼吸道疾病之间的伪联系(见下图）在这个例
17、子中混杂因素密集饲养与机械通风有联系，而与呼吸道疾病有因果联系。,鸡群密集饲养与鸡呼吸道疾病和鸡舍机械通风的关系,鸡舍机械通风鸡群密集饲养 鸡呼吸道疾病注：实线代表因果性，虚线代表非因果性,第三节 病因推断方法,病因假设的形成,以确定病因为目的的流行病学调查研究的第一步是描述性的，即描述疾病的时间、空间和群体分布。当主要的事实已经确定时，在被怀疑的可能病因因素中，用以下方法形成病因假设。,方法,求同法（同批苗鸡）求异法（水牛热）伴随变异法类推法需要注意的是这些方法不能孤立的看待，很多情况下是混合在用。,病因假设的检验,如果假设病因能够在本动物中用实验方法证实最理想。兽医流行病学比医学流行病学更
18、经常采用本动物在实验室条件下或在现场条件下进行试验，有时能很快验证病因假设。,在实验条件下的疾病情况，有时与畜群中自然发生的疾病实际情况不一定符合而且对于很多疾病来说可以提出各种病因假设，所以一开始就进行实验证实是不明智的。,通常的做法是，首先选择现场观察调查的方法，进行流行病学分析，然后进行流行病学实验研究及其他发病机理研究，最后验证假设。分析流行病学方法实验流行病学方法发病机理研究,病因推断的原则,在观察性研究中，确定一种联系是否是因果联系，作出病因推断，主要根据以下原则：时间顺序 在确定因果关系时，事件的时间顺序很重要，原因必须先于结果。作病因推断时，必须是对该因素的暴露在前，该疾病的发
19、生在后，并且其间应有一个必要的潜伏期。,联系强度 某因素与某疾病之间存在的统计学联系越强，说明该因素与该疾病之间存在因果联系的可能性越大。联系的一致性 如果在多种不同情况下都存在联系，则很可能是因果关系。这是求同法推断的基础。,联系的特异性 即一个病因因素只和一种疾病或病变有联系，或一个病因因素出现后，一定有该病出现。联系的普遍性 某因素与某疾病的联系，在不同时间、地点、畜群的调查中均得到同样有意义的结果时，则是因果联系的可能性更大。,剂量应答关系 如果在某因素和某疾病之间存在剂量应答关系，即随着该因素暴露水平的增高与时间的延长，它们之间的联系强度也增加，则作出因果联系的推论就更有说服力。联系与现有知识相符 所发现的因果联系应该与该疾病的生物学及疾病的自然史等方面的已知事实相符，至少不相违背。,
