1、SMPQAN103501生产环境监控管理制度分解1 目 的 建立生产环境监控管理制度，规定洁净区尘埃粒子监测、沉降菌监测方法要求及其他环境监测的要求。2 适用范围 适用于对洁净区进行尘埃粒子监测、沉降菌监测以及其他环境监测的内容的操作和判定。3 责 任 人 质量部经理及QA、QC人员、工程部经理、制造部经理、生产车间主任及生产操作人员。4 内 容4.1 QA负责定期对无菌取样室、各生产车间洁净区风量和风速、尘埃粒子、微生物的监测和记录工作；负责高效过滤器的检漏； QC负责微生物培养基平皿的准备、培养和生测室的环境检测工作。 4.2各生产车间负责车间空气洁净度不同的洁净室（区）之间的压差的检查及
2、记录；负责车间温度、湿度的记录；负责协助QA完成环境监测工作。4.3洁净室（区）空气的微生物数和尘埃粒子数应定期监测，监测结果应存档。洁净室（区）在静态或动态条件下的尘埃粒子数、沉降菌、浮游菌、表面微生物检查，结果均应符合规定。4.4空气洁净度级别的划分：4.4.1 A级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，使用单向流或较低的风速。4.4.2 B级：指无菌配制和灌装等
3、高风险操作A级区所处的背景区域。4.4.3 C级和D级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。4.5尘埃粒子和微生物监测频率、胶塞振荡盘）测试一次。另外每批生产时，在生产前段和后段对胶塞料斗处用100L或28.3L尘埃粒子计数器监测尘埃粒子各一次，监测时间为1分钟/次。4.5.3为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。对表面和操作人员的微生物监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。或灌装机装机结束后。灌装或分装时，由于产品本身
4、产生粒子或液滴，允许灌装点5.0um的悬浮粒子出现不符合标准的情况，但须进行分析确认。在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0um的悬浮粒子时，应进行调查。警报率设定，前一个数字必须小于等于第二个数字，如可设为 3 out of 3，即最近产生的三笔数据，均满足警报条件时，才会形成一次警报，记录在事件日志中，每产生一笔数据，则进行一次判别。公司在线尘埃粒子监测系统报警设置见下表：警报级别A 级采样点B 级采样点说明0.5um5um0.5um5umSample Level 0Off（未使用）Off（未使用）Off（未使用）Off（未使用）N/ASample Level 1=2816
5、Off（未使用）=281600=2320预警线，触发时黄色警报灯亮起Sample Level 2=3520Off（未使用）=352000Off（未使用）0.5um 通道粒子行动线，触发时红色警报灯亮起，蜂鸣器响起Sample Level 3Off（未使用）=20Off（未使用）=29005um 通道粒子行动线，触发时红灯亮起，蜂鸣器响由于在线尘埃粒子采样器采样量为28.3L/分钟，在线监测系统采样频率设置是每隔1分钟采样一次，系统监测的数据是换算成每立方米计算，导致5m的尘埃粒子如出现1粒就超过标准规定，因此系统设置为在连续35分钟时，系统出现两笔以上5m的尘埃粒子超标时，系统报警；但偶尔一次
6、出现5m的尘埃粒子超标时，但在这前后35分钟内都没有出现5m的尘埃粒子超标时，系统不报警。重要功能间是：、无菌铝盖暂存间、灌装冻干间（1316）、无菌器具暂存间（1317）、无菌胶塞暂存间（1318）、药液接收间（1319）、扎盖间、无菌菌洁具存放间（1323）；C级重要功能间为走廊 1104、消毒液配制间 1107、原辅料暂存间1112、称炭湿炭间 1111、称量间 1114、配液间 1115；D级重要功能间为走廊 1206、瓶塞清洗灭菌间 1216、铝盖清洗间 1221。批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞存放间（3621）、无菌器具存放间（3622
7、）、无菌铝盖存放间（3624）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊 3505、胶塞清洗间 3511、铝盖清洗灭菌间 3515、洗烘瓶间 3705。批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞暂存间（3620）、无菌器具暂存间（3621）、无菌铝盖暂存间（3623）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊 3405、胶塞清洗灭菌间 3410、铝盖清洗灭菌间 3417、洗烘瓶间 3505。4.6尘埃粒子监测4.6.2各级别空气悬浮粒子的合格标准规定洁净度级别悬浮粒
8、子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m0.5m5mA级352020352020 B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以0.5m的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。在确认级别时，应使用采样
9、管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中5.0m尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。动态监测可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。4.6.3各级别空气悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度标准规定洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m0.5m5m警戒限度纠偏限度警戒限度纠偏限度警戒限度纠偏限度警戒限度纠偏限度A级281631681618281631681618B级28163168232628160031680023202600C级281600316800230026002
10、81600031680002320029000D级281600031680002300029000不作规定不作规定不作规定不作规定系统自身异常；人为活动引起； 空调系统运行不正常。当PMS粒子监测系统报警时，按下图中的流程进行调查：PMS粒子监测系统报警时调查流程图电话联系QA，确认报警点QA通过电脑显示确认是否为PMS系统自身异常否是联系工程部进行维修，并按程序进行偏差处理岗位人员进行自查是否有人员在采样口附近活动否是降低人员活动在5min内报警停止是否进行偏差调查正常生产检查层流罩是否开启，并正常运行不少于10min否是开启层流罩在5min内报警停止是有无重复报警偏差调查有记录偏差无否进行
11、偏差调查尘埃粒子监测系统报警记录，质量部经理和制造部经理每月应审核一次。报警次数应作为评价操作人员无菌操作水平的重要依据之一。 对成品的质量；重新监测，符合规定，方可投入使用。4.7微生物监测90mm15mm的硅硼酸玻璃培养皿）、接触碟（55mm）、恒温培养箱4.7.3洁净区微生物监测的合格标准规定洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）表面微生物（动态）接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套无菌取样签擦拭法静态动态静态cfu /0.5h动态cfu/4hA级1111111B级51035555C级5010010502525D级100200251005050表中各数值均为平均值
12、。单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。4.7.4洁净区微生物监测的警戒限度和纠偏限度标准规定洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）表面微生物（动态）接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套无菌取样签擦拭法静态动态静态cfu /0.5h动态cfu/4hA级警戒限度1111/5h111纠偏限度1111/6h111B级警戒限度3813333纠偏限度4924444C级警戒限度40808402020纠偏限度45909452222D级警戒限度8016020804040纠偏限度90180229045454.8微生物数发生异常时的处理程序4.
13、9生产车间日常尘埃粒子和沉降菌动态监控重要操作功能间明细及布点数明细。示意图见附件：动态尘埃粒子、沉降菌、浮游菌摆放示意图。出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶A（小）；分装A；转盘理瓶B（小）；分装B；压塞A；压塞B；B级背景区。出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶A（小）；分装A；压塞A；B级背景区。50ml规格生产时，在线尘埃粒子监控点为出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶B（小）；分装B；压塞B；B级背景区。（1312）A级2个皿；无菌铝盖暂存间（1313）A级2个皿；灌装冻干间（1316）A级10个皿，B级5个皿；无菌器具暂存间（1317）A级2个皿；无菌胶塞暂存间（1318）A级2个皿；药液接收间（131
14、9）A级2个皿；扎盖间A级2个皿；无菌菌洁具存放间（1323）A级2个皿。批混间（3616）A级2个皿（如批混工序不生产时可不放皿）；称量间（3618）A级2个皿；无菌胶塞存放间（3621）A级2个皿；无菌器具存放间（3622）A级2个皿；无菌铝盖存放间（3624）A级2个皿；扎盖间（3625）A级2个皿；分装间（3628）A级4个皿，B级4个皿；无菌工衣存放间（3629）2个皿。批混间（3616）A级2个皿（如批混工序不生产时可不放皿）；称量间（3618）A级2个皿；无菌胶塞暂存间（3620）A级2个皿；无菌器具暂存间（3621）A级2个皿；无菌铝盖暂存间（3623）A级2个皿；扎盖间（36
15、25）A级2个皿；分装间（3628）A级2个皿，B级4个皿；无菌工衣存放间（3629）2个皿。分装机；4.10环境其他要求，相对湿度应控制在45%60%；空气洁净度C、D级的温度应控制在1826，相对湿度应控制在45%65%。，相对湿度应控制在45%75%。域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应10Pa，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。空气洁净度级别要求高的洁净室（区）对相邻的空气洁净度级别低的洁净室（区）一般要求呈相对正压。4.11风速、换气次数监测项目区域质量标准监测频次风速、换气次数
16、D级区换气次数15次/h。每季度一次C级区换气次数25次/h。每月一次B级区换气次数40次/h。每月一次A级区风速为0.36-0.54m/s每月一次4.12洁净空调净化系统停止运行一个月以上，生产前须对尘埃粒子数、微生物进行监测。4.13尘埃粒子数、微生物监测标准汇总见附件5 附 则5.1参考文献药品生产质量管理规范（2010年修订）5.2本文附属记录 洁净区（室）尘埃粒子测定记录 R(M)-QA-N1035-01 洁净区（室）沉降菌检测记录 R(M)-QA-N1035-02 洁净区（室）风速及换气次数检测记录 R(M)-QA-N1035-03 洁净区（室）浮游菌检测记录 R(M)-QA-N1
17、035-04 表面微生物检测记录 R(M)-QA-N1035-05动态尘埃粒子、沉降菌、浮游菌检测位置示意图 R(M)-QA-N1035-06洁净室及设备FFU风速检测记录 R(M)-QA-N1035-07尘埃粒子监测系统报警记录 R(M)-QA-N1035-085.3附件尘埃粒子数、微生物监测标准汇总表6 文件变更记载及原因新定/变更日期文件编号版次变更原因 2013年04月12日SMP-QA-N1035-0101新定 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日7 附 件尘埃粒子数、微生物监测标准汇总表洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m0.5m5m法定标
18、准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度A级352028163168201618352028163168201618B级35202816316829232635200028163168290023202600C级3520002816003168002900230026003520000281600316800290002320029000D级352000028160003168000290002300029000不作规定不作规定不作规定不作规定不作规定不作规定洁净度级别微生物动态浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时表面微
19、生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套无菌取样签擦拭法法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度A级11111/5小时1/6小时111111111B级1089534534534534C级1008090504045252022252022D级2001601801008090504045504045洁净度级别微生物静态浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /半小时表面微生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套无菌取样签擦拭法法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度法定标准警戒限度 纠编限度A级111111B级534312C级5040451089D级1008090252022
