1、主管药师 相关专业知识 药剂学第二节 液体制剂药剂学第二节液体制剂1.药物溶液的形成理论2.牛顿流体与非牛顿流体（主管药师大纲要求）3.表面活性剂4.液体制剂的简介5.低分子溶液剂与高分子溶液剂6.溶胶剂7.混悬剂8.乳剂9.不同给药途径用液体制剂一、药物溶液的形成理论（一）药物溶剂的种类和性质水：最常用的极性溶剂非水溶剂：醇/多元醇（甘油）、酰胺、酯、植物油、亚砜类药物溶解度小选择溶剂的极性影响溶解度，极性大小有两个指标介电常数（水80.4，苯2）溶解度参数i（二）药物的溶解度与溶出度1.溶解度的表示方法一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数咖啡因20，
2、1.46%（略溶）药典：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶准确表示：一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂苦杏仁苷：1：12，1g溶于12ml水（溶解）溶解度是反映药物溶解性的重要指标前方高能预警！2.溶解度的测定方法（1）新药的特性溶解度药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。假设某药物在0.1mol/ml的NaOH溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入容器，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8。将配
3、制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处S0即得药物的特性溶解度。（2）药物的平衡溶解度取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析。测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图，曲线的转折点A即为该药物的平衡溶解度。3.影响药物溶解度的因素药物，溶剂，温度，pH，同离子效应，助溶剂，增溶剂药物a.极性大小：对溶解度影响很大，相似相溶b.药物晶格：排列紧密，引力大，溶解度小c.药物晶型：无定形亚稳定型稳定型d.粒子大小：难溶（
4、0.1-100nm）粒径减小增溶溶剂：降低药物分子或离子间引力使之溶剂化而溶解；水合作用，潜溶温度：溶解过程吸热，T溶解度，反之下降pH：有机弱酸、弱碱及其盐类第三种物质同离子效应：NaCl可致盐酸小檗碱溶液析出结晶助溶剂：I2+KI1：29501：20增溶剂：表面活性剂4.增加药物溶解度的方法（注意实例）加入增溶剂：表面活性剂使用助溶剂：I2+KI、咖啡因+苯甲酸钠，茶碱+乙二胺应用混合溶剂（潜溶剂）：洋地黄毒苷-水+乙醇苯巴比妥-90%乙醇改变部分化学结构制成盐类：弱酸、弱碱，如乙酰水杨酸-钙盐引进与溶剂有较强亲和力的基团：维生素K3-亚硫酸氢钠增溶剂表面活性剂（请注意，我很重要！）增溶原
5、因：表面活性剂在水中形成“胶束”影响增溶的因素增溶剂的种类增溶剂的用量药物的性质加入顺序（药物和增溶剂混合后，再加水稀释）5.药物溶出速度的表示方法单位时间：药物溶解进入溶液主体的量两个阶段：表面溶解、扩散对流固体药物：溶出受扩散控制Noyes-Whitney方程dC/dt：溶出速度C：t时间溶液中溶质的浓度K：溶出速度常数 S：固体的表面积CS：溶质在溶出介质中的溶解度6.影响药物溶出速度的因素（增加溶出速度的方法）固体的表面积：粒径小，孔隙率高，表面积大；加润湿剂增加溶出界面温度（T）溶出介质的体积（V）扩散系数（D）扩散层的厚度（h）：加强搅拌QIAN溶出速度影响因素蔗糖粉细孔又多温度升
6、高多加水考虑系数勤搅拌溶出速度能加快随堂练习A1型题：苯巴比妥在90%的乙醇溶液中溶解度最大，则90%的乙醇溶液是A.非极性溶剂B.潜溶剂C.助溶剂D.消毒剂E.增溶剂正确答案B答案解析90%的乙醇溶液为混合溶剂做潜溶剂。B型题：A.苯巴比妥溶于90%乙醇B.维生素K3注射剂C.制备5%碘溶液D.挥发油类药物增溶E.乙酰水杨酸制成钙盐以下增加药物溶解度的方法分别对应的选项为1.成盐增加溶解度2.加入碘化钾助溶3.使用潜溶剂4.加入表面活性剂5.引入亲水基团增加溶解度正确答案E、C、A、D、B（三）药物溶液的性质与测定方法（1）渗透压测定方法：冰点降低法注射剂、滴眼剂等渗溶液仪器：渗透压计、贝克
7、曼温度计（2）pH与pKa值测定血液pH（7.4）：7.0酸中毒 7.8碱中毒注射液pH：49解离常数pKa ：酸碱性的重要指标（越大碱性越强）2：强酸极弱碱27：中强酸弱碱712：弱酸中强碱12：极弱酸强碱（3）表面张力对于黏膜给药的药物溶液需要测定表面张力影响药物溶液的表面吸附及黏膜上的吸附最大气泡法、吊片法、滴重法（4）黏度注射液、滴眼液、高分子溶液药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间仪器：毛细管式黏度计、旋转式黏度计补充：牛顿流体与非牛顿流体（主管药师的福利！）牛顿流体：纯液体、多数低分子溶液（水、蓖麻油）毛细管式黏度计非牛顿流体：高分子溶液、溶胶剂、乳剂、混悬剂、软膏旋转式黏度计
8、二、表面活性剂1.概念和特点2.分类3.基本性质和应用4.生物学性质（一）表面活性剂概念与特点表面活性：降低液体表面张力的性质表面活性剂：具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质结构特点：极性亲水基团+非极性亲油基团（解离或不解离）（二）表面活性剂的分类阴离子阳离子两性离子非离子阳离子型（毒性大外用杀菌）苯扎氯铵（洁尔灭）苯扎溴铵（新洁尔灭）两性离子型碱性水溶液中：阴离子性质，起泡去污酸性水溶液中：阳离子性质，杀菌天然：卵磷脂（大豆、蛋黄）注射用乳剂、脂质微粒制剂辅料合成：氨基酸型、甜菜碱型非离子型脂肪酸山梨坦类：失水山梨醇脂肪酸酯类（司盘）作用：W/O乳化剂、O/W辅助乳化脂肪酸山
9、梨坦20（月桂酸山梨坦）、40（棕榈酸）、60（硬脂酸）、80（油酸）、85（三油酸）聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类（吐温）作用：增溶剂、O/W乳化剂、润湿剂、分散剂QIAN司盘吐温类型：2月失踪，留影吧友聚氧乙烯型聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽）O/W聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、西土马哥、平平加O ）O/W聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）（普朗尼克）Poloxamer 188（pluronic F68），O/W乳化剂，可用于静脉乳剂，能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。蔗糖脂肪酸酯 O/W非离子型表面活性剂考点总结特点：不解离，毒性低-口服、外用、注射脂肪酸山梨坦类（司盘、spa
10、n）W/O聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯（吐温、Tween） O/W聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）聚氧乙烯脂肪醇醚类（苄泽、Brij）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物/泊洛沙姆（普朗尼克）蔗糖脂肪酸酯表面活性剂分类大总结QIAN阴离子：肥皂、硫酸、磺酸阳离子：洁尔灭扎你两性离子：卵磷脂非离子：司盘、吐温、聚山梨酯随堂练习A1型题：属于阴离子型表面活性剂的是A.聚山梨酯80B.司盘80C.卵磷脂D.新洁尔灭E.月桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）正确答案EQIAN：肥皂、硫酸、磺酸A1型题：主要用作消毒剂或杀菌剂的表面活性剂是A.十二烷基硫酸钠B.聚山梨酯C.卵磷脂D.泊洛沙姆E.苯扎溴铵正确答案EA1型题
11、：属于非离子型表面活性剂的是A.苯扎溴铵B.普朗尼克C.十二烷基硫酸钠D.十二烷基苯磺酸钠E.卵磷脂正确答案BA.司盘B.十二烷基苯磺酸钠C.苯扎溴铵D.卵磷脂E.吐温801.失水山梨醇脂肪酸酯2.聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯3.两性离子型表面活性剂4.阳离子型表面性剂5.阴离子型表面活性剂正确答案A、E、D、C、B表面活性剂分类大总结QIAN阴离子：肥皂、硫酸、磺酸阳离子：洁尔灭扎你两性离子：卵磷脂非离子：司盘、吐温、聚山梨酯A.羟苯乙酯B.聚山梨酯80C.苯扎溴铵D.硬脂酸钙E.卵磷脂1.属于阳离子表面活性剂的是2.属于阴离子表面活性剂的是3.属于两性离子表面活性剂的是4.属于非离子表面活性
12、剂的是正确答案C、D、E、BA1：可用作静脉注射用的非离子型表面活性剂是A.硬脂酸钠B.泊洛沙姆188C.吐温80D.脂肪酸山梨坦80E.卵磷脂正确答案B（三）表面活性剂的基本性质和应用1.临界胶束浓度（CMC）表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。胶束：亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围（1-100nm）2.亲水亲油平衡值（HLB）表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力：0 40非离子表面活性剂：020完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子：0完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯：20数大亲水小亲油表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系36 ：W/O乳化
13、剂818：O/W乳化剂1318：增溶剂79：润湿剂QIAN HLB亲水亲油平衡值数大亲水小亲油13以上可增溶7到9做润湿剂8前8后各不同油包水来水包油2.亲水亲油平衡值（HLB）一个小小的计算问题非离子型表面活性剂HLB具有加和性：亲水亲油平衡值（HLB）计算例题：计算用45%司盘60（HLB=4.7）和55%吐温60（HLB=14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值？解：代入公式4.70.4514.90.5510.318前8后各不同，油包水来水包油O/W乳化剂3.增溶作用胶束增溶：甲酚皂温度对增溶的影响胶束形成、增溶质溶解、表面活性剂溶解度离子型表面活性剂Krafft点，S急剧某些聚氧乙烯型
14、非离子型表面活性剂起昙：温度升高至昙点（浊点70100），S急剧观察不到浊点：泊洛沙姆实际应用：解离型药物、多组分、抑菌剂4.表面活性剂在药剂学中的应用增溶（抑菌剂被增溶降低活性，需增加用量）、乳化、润湿、助悬、起泡（皮肤、腔道黏膜给药）、消泡、去污、消毒杀菌5.表面活性剂的复配表面活性剂相互间或与其他化合物配合使用，配伍适宜，可大大增加增溶能力，减少其用量。中性无机盐有机添加剂：脂肪醇，尿素、乙二醇（影响胶束形成）水溶性高分子（明胶、PEG、PVP）（四）表面活性剂的生物学性质1.影响药物吸收：增加或减少2.与蛋白质的相互作用：电性结合、变性3.毒性：阳阴非，静脉口服泊洛沙姆188-毒性很低
15、可静脉4.溶血：吐温80最小，仅im阳、阴毒性大，还溶血，非离子溶血作用较轻微5.刺激性：皮肤黏膜损害，吐温很低随堂练习A1：下列有关表面活性剂的说法正确的是A.在CMC以下时，具有增溶作用B.HLB值越小，亲水性越大C.用作乳化剂时，浓度必须达到临界胶团浓度D.阳离子型表面活性剂可用作杀菌剂和防腐剂E.具有毒性、溶血性，只能外用正确答案DB型题：A.吐温80B.司盘80C.卵磷脂D.十二烷基硫酸钠E.苯扎溴铵1.可作为W/O型乳化剂的表面活性剂2.具有杀菌作用的表面活性剂3.具有起昙现象的表面活性剂4.两性离子表面活性剂正确答案B、E、A、CA.CMCB.HLBC.MACD.Krafft点E
16、.昙点1.离子型表面活性剂的溶解度急剧增大时的温度2.表面活性剂的溶解度急剧下降，出现浑浊时的温度3.表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和的浓度即为最大增溶浓度4.表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度5.表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力正确答案D、E、C、A、B液体制剂的简介低分子溶液剂与高分子溶液剂溶胶剂混悬剂乳剂不同给药途径用液体制剂三、液体制剂的简介1.特点2.分类与质量要求3.溶剂和附加剂药物：分散相溶剂：分散介质（一）液体制剂的特点优点：药物分散度大，吸收快、起效快；给药途径多，可内服外用；服用方便，适于老幼；能减少刺激性；固体药物制成液体制剂，生物利用度提高。缺
17、点：分散度大，受分散介质影响，易化学降解，药效降低甚至失效；体积大，携运贮不方便；水性制剂易霉变，需加防腐剂；非均相，物理稳定性问题多。（二）液体制剂的分类与质量要求1.按分散系统分类均相：低分子溶液剂、高分子溶液剂稳定非均相：溶胶剂、乳剂、混悬剂不稳定2.按给药途径分类内服：合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂外用：皮肤（洗/搽）、五官（洗/滴/含漱）直肠/阴道/尿道3.液体制剂的质量要求均相：澄明非均相：分散均匀，浓度准确口服：外观良好，口感适宜外用：无刺激性有防腐能力，包装方便携带、使用基础理论学习：微粒分散体系1.微粒分散系的概念一种或几种物质高度分散在介质中被分散的物质：分散相连续的介质
18、：分散介质小分子真溶液 10-9m胶体分散体系 10-910-7m粗分散体系 10-7m 混悬剂、乳剂、微囊、微球微粒 10-910-4m2.微粒分散体系的性质多相体系，微粒大小不均匀，存在相界面，有表面现象热力学、动力学、光学、电学絮凝、聚结、沉降、布朗运动、丁铎尔现象（Tyndall现象、乳光）、电泳3.有关微粒分散体系在药剂学中的意义A.提高药物的溶解速度及溶解度B.提高难溶性药物的生物利用度C.提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性D.不同微粒在体内分布上具有一定的选择性，如静脉注射E.微囊、微球等具有明显的缓释作用，减少剂量，降低毒副作用4.微粒大小与测定方法微粒大小对其体内外的性
19、能有十分重要的影响溶解性、可压性、密度、流动性粒径表示方法：几何学、比表面、有效测定方法：光学显微镜法、库尔特计数法、Stokes沉降法、吸附法、电子显微镜法、激光散射静注：7-12m肺部截留，0.1-3m浓集于肝脾5.微粒的双电层结构吸附层与扩散层所带电荷相反，共同构成双电层结构。动电位（电位）：吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差。6.絮凝和反絮凝絮凝：加入絮凝剂， 电位，出现絮凝状态，微粒呈絮状，形成疏松的纤维状结构，但振摇可重新分散均匀。反絮凝：加入反絮凝剂，电位 ，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集。不能形成疏松的纤维状结构，微粒之间没有支撑，沉降后易产生严重结块，不能再分散，对物理
20、稳定性不利。按分散系统分类有关液体药剂分类、特征的一个重要表格即将登场！分散体系粒径特征制备低分子溶液剂增溶剂：表面活性剂聚山梨酯（吐温）助溶剂：第三种物质KI（助溶剂）I2KI3潜溶剂：混合溶剂水乙醇/丙二醇/甘油/PEG矫味剂：甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂着色剂：色素其他：抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂防腐剂防腐剂对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：甲乙丙丁苯甲酸/苯甲酸钠：pH4山梨酸/山梨酸钾：pH4苯扎溴铵（新洁尔灭）：外用醋酸氯己定其他：20%乙醇、30%甘油、邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油随堂练习A1型题：关于液体制剂的溶剂，下列说法错误的是A.水是最常用的溶剂B.含甘油在3
21、0%以上时有防腐作用C.PEG分子量在1000以上适于作为溶剂D.二甲基亚砜的溶解范围很广E.丙二醇属于半极性溶剂正确答案C答案解析聚乙二醇（PEG300-600）作溶剂。A1：能与水、乙醇以任意比例混溶的溶剂是A.醋酸乙酯B.脂肪油C.花生油D.玉米油E.二甲基亚砜正确答案E答案解析能与水、乙醇以任意比例混溶的溶剂是极性溶剂。A1型题：难溶性药物溶液中加入表面活性剂，使药物溶解度增加的现象是A.增溶B.潜溶C.助溶D.转相E.包合正确答案A答案解析表面活性剂做增溶剂。A1型题：处方为碘50g，碘化钾100g，蒸馏水适量，制成复方碘溶液1000ml。其中，碘化钾的作用是A.助溶剂B.增溶剂C.
22、抗氧剂D.防腐剂E.主药成分正确答案A四、低分子溶液剂与高分子溶液剂（一）低分子溶液剂分类：溶液剂、芳香水剂、浓芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂分散体系粒径特征低分子溶液剂1nm真溶液、分子/离子，澄明，热力学稳定，扩散快，滤纸，半透膜低分子溶液剂特点及质量要求制备溶液剂药物水/醇/油溶解法、稀释法芳香水剂芳香挥发性药物水（饱和/近饱和，浓度低）密闭不宜久贮溶解法、稀释法水蒸气蒸馏法浓芳香水剂芳香挥发性药物乙醇水醑剂挥发性药物浓乙醇溶解法、蒸馏法甘油剂药物甘油专供外用-口耳鼻喉溶解法、化学反应法糖浆剂药物浓蔗糖水溶液（糖45%）溶解法（冷热）、混合法涂剂涂搽皮肤，黏膜，多为甘油溶液酊
23、剂药物乙醇溶液，毒剧药物100ml10g，其他20g溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法涂剂随堂练习A1型题：关于芳香水剂错误的表述是A.系指挥发性药物的饱和或近饱和水溶液B.浓芳香水剂系指用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液C.芳香水剂应澄明D.含挥发性成分的药材多用蒸馏法制备E.可大量配制，密闭储存正确答案EA1型题：关于糖浆剂的说法不正确的是A.可作矫味剂、助悬剂、片剂包糖衣材料B.单糖浆的浓度为85（g/ml）C.糖浆剂属于低分子溶液剂D.热熔法适于制备对热不稳定药物或挥发性药物E.混合法系将含药溶液与单糖浆均匀混合正确答案DA1型题：以下有关溶液剂说法正确的是A.溶液剂的制备有溶解法和水蒸气蒸馏法B.芳香水剂含大量挥发油，多矫味矫臭并作为分散剂C.单糖浆浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g），除供制备含药糖浆外，可作矫味糖浆、助悬剂D.醑剂系用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液E.甘油剂系指药物溶于甘油制成溶液，可供内服外用正确答案C（二）高分子溶液剂1.概念：高分子化合物，均匀分散，液体
