1、江西省核发药品生产许可证验收标准原料药征求意见稿 江西省核发药品生产许可证验收标准（原料药）(征求意见稿)江西省食品药品监督管理局二一四年验收标准说明1、根据中华人民共和国药品管理法、国家药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范（2010年修订）及其无菌药品附录和原料药附录制订本标准。2、本标准分十四个部分共159条，其中否决条款36条，一般条款123条3、结果评定：（1）否决条款全部达到要求，且一般缺陷项目总数占应检查一般条款总条款数的比例不超过15%，验收合格。（2）否决项有1项或1项以上不符合要求，或一般缺陷项目总数占应检查一般条款总条款数的比例超过15%，验收不合格。第一章机构与人员（
2、否决项）第一条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图,应明确各级机构与人员的职责。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第二条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。（否决项）第三条关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量
3、管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。（否决项）第四条 生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 （否决项）第五条质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产
4、品相关的专业知识培训。 （否决项）第六条质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。 第七条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。第八条企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培
5、训方案或计划，培训记录应当予以保存；与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容（含卫生要求）应当与岗位的要求相适应,并定期评估培训的实际效果。第九条高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。第十条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第十一条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产；进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物；操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。
6、 第十二条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第十三条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第十四条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第十五条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。（无菌原料药专项）第十六条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，
7、应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。（无菌原料药专项）第十七条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。（无菌原料药专项）第二章厂房与设施第十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。（否决项）第十九条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流
8、走向应当合理。第二十条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第二十一条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第二十二条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第二十三条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸，应当保存购买相关生产设备和检验仪器的发票等凭证。（否决项）第二十四条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工
9、艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些
10、激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第二十五条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。（否决项）第二十六条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通
11、风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体经净化处理，符合生产要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染；空气净化系统定期按规定监测、清洁、维修、保养、并有记录存档。第二十七条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第二十八条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设
12、计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第二十九条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 （否决项）第三十条原料药的原辅料称量通常应当单独的区域进行。第三十一条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第三十二条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第三十三条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。第三十四条仓
13、储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。（否决项）第三十五条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第三十六条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。第三十七条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第三十八条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且
14、只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。第三十九条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第四十条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。第四十一条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第四十二条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门
15、同时打开。（无菌原料药专项）第四十三条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。（无菌原料药专项）（否决项）第四十四条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。（无菌原料药专项）第四十五条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。（无菌原料药专项）第四十六条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压
16、差表。（无菌原料药专项）第四十七条 应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。（无菌原料药专项）第四十八条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置，无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装等生产操作的暴露环境应当按照B级背景下的A级洁净区的要求设置。（原料药专项）第三章设备 （否决项）第四十九条企业应当建立设备的用户需求（URS）文件，设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途。第五十条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第五十一条应当建立并保存设备
17、采购、安装、确认的文件和记录。（否决项）第五十二条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第五十三条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第五十四条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。（否决项）第五十五条设备所用的润滑剂、加热或冷却介质等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第五十六条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第五十七条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第五十八条
18、应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第五十九条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第六十条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，
19、记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第六十一条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。第六十二条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第六十三条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。第六十四条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第六十五条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准
20、有效期。第六十六条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。（否决项）第六十七条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。（否决项）第六十八条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。（否决项）第六十九条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。（否决项）第七十条纯化水、注射用水的
21、制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。第七十一条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第七十二条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。（否决项）第七十三条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。（无菌原料药专项）（否决项）第七十四条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当能够保持连续运行，维持相应的洁净度级别。（无菌原料药专项）第七十五条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使
22、用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。（无菌原料药专项）（否决项）第七十六条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。（原料药专项）第四章 隔离操作技术第七十七条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。（无菌原料药专项）第七十八
23、条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。（无菌原料药专项）第五章物料与产品 第七十九条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。 第八十条物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。第八十一条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时
24、，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应当有记录，接收记录内容应符合药品GMP（2010版)要求。第八十二条使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。 第八十三条应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。 第八十四条仓储区内的原辅料、生产区的中间产品和待包装产品应当有适当的、明确的标识，标示标明的内容应符合药品GMP（2010版)要
25、求。 （否决项）第八十五条中间产品和待包装产品应当具备适当的贮存条件。第八十六条包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。第八十七条应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。第八十八条印刷包装材料应当设置专门区域存放，切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。 （否决项）第八十九条成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。 （否决项）第九十条麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、
26、贮存、管理应当执行国家有关的规定。第九十一条应设置不合格品库（区），不合格品能在隔离区内妥善保存。不合格品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。第九十二条企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。第九十三条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。（原料药专项）第九十四条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得
27、供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。（原料药专项）第九十五条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。（原料药专项）第六章确认与验证第九十六条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，确保能满足生产和检验要求。第七章文件管理 第九十七条企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与
28、药品GMP（2010版)有关的文件应当经质量管理部门的审核。第九十八条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。第九十九条文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。第一百条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。第一百零一条文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。第一百零二条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。第一百零三条文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现
29、行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第一百零四条与药品GMP（2010版)有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。第一百零五条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。（否决项）第一百零六条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录，内容应符合药品GMP（2010版)要求。第一百零七条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系
30、统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。（否决项）第一百零八条应制定物料和成品的质量标准及检验操作规程；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准及检验操作规程，内容应符合药品GMP（2010版)要求。第一百零九条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也
31、应当制定相应材料的质量标准。（原料药专项）第一百一十条应制定产品生产工艺规程和操作规程，内容应符合药品GMP（2010版)要求。第一百一十一条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录。第一百一十二条厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。第一百一十三条应制定确认和验证，设备的装配和校准，厂房和设备的维护、清洁和消毒，培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜，环境监测，虫害控制，变更控制，偏差处理，投诉，药品召回，退货等活动的操作规程，其过程和结果应当有记录。第八章 消毒第一百一十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的
