1、中国药典三部标准通则版中国药典三部标准通则（2005年版）9种书页号：2005版中国药典三部通则第9页 免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程 本规程适用于抗毒素及抗血清生产用马、骡的检疫、免疫与饲养管理。 马匹的饲养管理中免疫区及检疫区应严格划分，其设备、用具应固定专用，禁止外来人员与牲畜进入该区。马匹的检疫、饲养管理、治疗及剖检等工作的一切技术事宜应由经过专业培训的兽医负责。 一、马匹选购 1马匹的选购 (1)马匹应无任何传染病，体质健康、营养程度中等以上，年龄以415岁为宜。不得采购青毛、全白等淡色的马匹用于生产治疗和预防制品。 (2)不得在疫病流行的地区采购马匹。 (3)在采购当地，应对马匹
2、进行鼻疽菌素点眼试验。条件允许时可进行马传染性贫血及马副伤寒性流产等检查。 (4)使用过青霉素及人血液制品的马匹不得购入。 2选好的马匹应予隔离，可进行破伤风预防接种。 3运输马匹应有专人护送，注意安全。车运时应先检查和消毒车厢。 二、马匹检疫 1新马的检疫 (1)新马直接进入检疫区应进行编号、烙印、检疫、调教及进行必要的预防接种。 (2)检疫期为90天。在检疫期间，除作系统临床观察外，并进行下列各项检查，方法及判定标准按中华人民共和国农业部颁布的有关检疫规定执行。 鼻疽采用鼻疽菌素点眼试验。必要时可作其他变态反应试验或补体结合试验。 马传染性贫血 采用补体结合试验或琼脂扩散试验。亦可采用荧光
3、抗体试验。 布氏杆菌病采用试管凝集试验。 马副伤寒性流产采用试管凝集试验。 必要时做其他传染病检查及一般常规检查。 2免疫马匹每年检查鼻疽12次，检查马传染性贫血至少2次(蚊蝇活动季节前后各1次)。必要时也应做其他传染病及恶性肿瘤检查。 3检疫结果为可疑或阳性的马匹，应立即采取有效处理措施，不得用于生产。 三、马匹免疫及采血 1免疫用马匹 (1)用于免疫采血的马匹必须符合本规程一、二项规定。 (2)马匹一经发现有传染病或其他严重疾患时，必须立即停止免疫采血。 (3)免疫不成功的马匹可转用于其他种类抗原免疫或予以淘汰。 (4)用于抗毒素或抗血清生产的马匹不得使用青霉素或链霉素。 2抗原与佐剂 (
4、1)免疫用抗原应选用免疫原性好的细菌抗原、病毒抗原及精制类毒素或毒素，必要时也可用脱毒不完全或未经脱毒的抗原或抗原聚合体免疫。 (2)种类不同的抗原应有明显的标记，予以严格区分。 (3)抗原应妥善保存于28避光处，分装和配制应在无菌操作下进行，凡发现染菌者应予废弃。 (4)凡装过脱毒不完全或未经脱毒抗原的容器和注射器等须经消毒处理后再洗刷。 (5)免疫用佐剂应优质、安全、高效、无抗原性，并不得含人体大分子成分。 3免疫及采血 操作时应严格进行核对，采血应尽可能在无菌条件下进行。 (1)基础免疫 马匹在超免疫前应给予基础免疫，可根据不同抗原及各自的条件和经验制定实施计划进行。 (2)超免疫 根据
5、基础免疫和前程免疫的具体情况，制定有效的超免疫及采血计划。 (3)采血 免疫成功的马匹可进行采血，其血清的效价应不低于各论要求。采血量应根据马匹体重及健康状况确定，一般每1kg体重采血1420ml。所采血液应含适宜的抗凝剂。 采血马匹应于采血前至少6小时以内不喂精料。黄疸严重及其他患重病马均不得采血。 四、血浆分离 1血浆分离应在无菌操作下进行，尽量做到每匹马的血浆单独分离。血浆应做效价检测并抽样做无菌检查。血浆中可加适宜的防腐剂，保存于冷暗处。 2分离血浆时，应注意不混入血细胞。发现严重溶血或严重黄疸者不应混并。 3发现患传染性贫血的马匹应追查，前次检疫以后的血浆及被该血浆污染的半成品及成品
6、应予废弃。患恶性肿瘤或马鼻疽的马匹应追查，发现患病前3个月内的血浆及被该血浆污染的半成品及成品应予废弃。 4凡与血液及血浆直接接触的器皿、用具及溶液等均应无菌，并应注意不染有热原或含有毒性物质。 5加入血液或血浆中的化学试剂，应符合本版药典(二部)或国家其他相关标准。 6马匹免疫血清及血浆的效价可采用适宜的方法测免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程定，其结果应与附录中各有关抗毒素或抗血清效价测定法的测定结果相符合。 五、马匹管理 1_应给予免疫马匹富含蛋白质和维生素的饲料，每马日料量含可消化蛋白不得低于720g(约需精料4kg)。马匹应适当运动。马厩、运动场、饲槽、水槽及马匹体表应保持清洁卫生。马
7、厩、运动场等定期消毒。定期称体重及削蹄。工作人员要爱护马匹，注意马匹的健康状况。 2应注意马匹饲养管理区的安全。饲草贮存场地禁止烟火。注意防止草料霉烂。 3马匹患非传染性疾病时，须经兽医检查同意后方可进行免疫或采血。 4发现马匹有传染病时，依下列原则处理，并制定详尽的防治措施。 (1)早期检出病马、阳性马应立即处理；对可疑马进行隔离观察；阴性马进行有效的预防。 (2)改善马群营养，加强管理。 (3)凡属烈性传染病，阳性马尸体应予焚烧或深埋，其粪便和环境应严格进行消毒，搜索疫源，杜绝传染。并应立即上报及与当地兽医机关联系，按农业部颁布的有关规定处理。 5凡属下列情况的免疫马匹可予全采血： (1)
8、免疫反应严重、体质衰弱不能持续免疫者； (2)非传染性疾病救治无效者； (3)肝脏破裂者； (4)其他特殊情况者。 6剖检 全采血马匹或病死马匹(不包括传染病)，均须分别于专设解剖室内经兽医剖检后处理，必要时作病理检查。凡经剖检证实有传染病或恶性肿瘤等马匹的血液或血浆应予废弃。马匹尸体的处理应按中华人民共和国农业部、卫生部等部委颁布的肉品卫生检验试行规程中的有关规定执行。 书页号：2005版中国药典三部通则第7页 生物制品包装规程 一、总则 1生物制品的包装应按国务院药品监督管理部门颁布的药品说明书和标签管理规定执行。 2包装车间的设施应符合现行中国药品生产质量管理规范要求。包装用材料应符合国
9、家药品包装用材料和容器标准中有关要求。 3已分装或冻干后制品，经质量检定部门检定合格和综合审评，对符合质量标准者发出包装通知单后，方可进行包装。有专门规定者除外。 4同一车间有数条包装生产线同时进行包装时，各包装线之间应有隔离设施。外观相似的制品不得在相邻的包装线上包装。每条包装线均应标明正在包装的制品名称及批号。 二、透视检查(以下简称透检) 1熔封后的安瓿，在透检前须经破漏检查。破漏检查可采用减压或其他方法。用减压法时，应避免将安瓿泡入液体中。 2制品在包装前必须按照各论中的要求进行外观检查。制品透视要求和标准如下： (1)透视应采用日光灯(光照度应为10003000 lx)，其背景和光照
10、度按制品的性状调整； (2)透视人员的视力应每半年检查一次，视力应在49或49以上，矫正视力应在5.0或5.0以上，无色盲； (3)凡制品颜色或澄明度异常、有异物或有摇不散的凝块、有结晶析出、封口不严、有黑头或裂纹等应全部剔除，有专门规定者应按相关各论执行。 三、标签 1药品包装标签应符合中华人民共和国药品管理法及国务院药品监督管理部门的有关规定，不同包装的标签，其内容应根据上述规定印制。 2药品包装标签的文字表述应以国务院药品监督管理部门批准的药品说明书为依据，不得超出说明书内容，不得加入无关的文字和图案。 3药品内包装标签和外包装标签的内容、格式应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。 四
11、、包装 1包装前，应按质量检定部门发出的包装通知单所载有效期准备瓶签或印字戳。瓶签上的字迹应清楚。 2在包装时，要与质量检定部门发出的包装通知单仔细核对批号是否相符，防止包错包混。在包装过程中，发现制品的外观异常、容器破漏或有异物者应剔除。 3包装制品应在25以下进行。有专门规定者应按相关各论执行。 4瓶签必须贴牢，不易脱落或模糊，瓶签不得用粘贴或剪贴的方式进行修改或补充。直接印字的制品字迹应清楚。 5不同制品及同一制品不同规格制品的瓶签及使用说明书应用不同颜色或式样，以资识别。 6外包装箱标签内容必须直接印在包装箱上。批号和有效期应用打码机直接打印在包装箱上，字迹应清楚，不易脱落和模糊。 7
12、包装结束后应彻底清场，并填写清场记录。 8制品包装全部完成后，在未收到产品合格证前，应封存于待检区。收到合格证后，方可填写入库单，交送成品库。 9每个最小包装盒内均应附有药品说明书。 五、药品说明书 1药品说明书应符合中华人民共和国药品管理法及国务院药品监督管理部门有关药品说明书的规定，并根据国务院药品监督管理部门批准的内容编写。 2预防类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、英文名称及汉语拼音)、成分和性状、接种对象、作用与用途、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、生产企业(企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。 3治
13、疗类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音)、成分、性状、适应证、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业(企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。 说明书内容还应包括：孕妇及哺乳期妇女用药、药物相互作用、儿童用药、老年用药、药物过量、药理毒理、药代动力学的内容，应根据国务院药品监督管理部门的有关规定编写以上内容。 4体内诊断类生物制品说明书内容应包括：药品名称(通用名称、英文名称及汉语拼音)、成分和性状、作用与用途、使用对象、用法用量、结果判定、禁忌、不良反应、注意事项、规格、贮藏、包装、有效期、批
14、准文号、生产企业(含企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址)。 注：“规格”指每支(瓶)主要有效成分的效价(或含量及效价)及装量(或冻干制剂复溶时加入溶剂的体积)。书页号：2005版中国药典三部通则第5页 生物制品分批规程 批号系用以区分和识别产品批的标志。为避免混淆和误差，各生物制品之成品均应按照本规程分批和编批，有专门规定者除外。 1生物制品之批号由生产部门编制，质量保证部门审定。 2生物制品批号的编码顺序为“年 月 流水号”。年号应写公历年号4位数，月份写两位数。流水号可按生产企业所生产某制品批数编2位或3位数。某些制品还可在流水号前加一个英文字母或中文，以表示某特定含义
15、。 3生物制品之某一批号，其所含内容应完全一致，即同一批的任何一瓶制品之来源与质量必须与其他任何一瓶完全相同，在抽检若干瓶数后，能对整批制品作出评定(单人或少数人份血液、血浆制备的制品除外)。 4批号的确定 (1)制品分装前最后一道工序即由原液混合、配制、稀释或稀释后过滤为半成品时，此时应编定制品之批号。如在上述工序之后，该批制品必须分装若干大瓶时，应在每瓶记载之批号后加上亚批号。非同日或同次配制、混合、稀释、过滤的半成品不得作为一批。 (2)混匀或稀释后的制品如用两个以上滤器过滤时，应按滤器划分为不同批(或亚批)号，同一制品分次过滤时，亦应按次数划分为不同批(或亚批)号。 (3)用大罐稀释后
16、直接分装的制品，每罐为一个批号，并按分装机分为亚批号。 (4)同一批制品如用不同冻干机进行冻干，或分为数次冻干时，应按冻干机或冻干次数划分为亚批号。 (5)在分装过程中更换分装注射器后应另编亚批号。 5制品分批后，每批所用器械及用具未经洗净灭菌，不得用于另一批制品。 6同一制品的批号不得重复；同一制品不同规格不应采用同一批号。书页号：2005版中国药典三部通则第6页 生物制品分装和冻干规程 本规程仅适用于生物制品的注射剂，而生物制品的胶囊剂、片剂、散剂、滴眼剂、栓剂及其他剂型的分装要求和实际装量等，均按“制剂通则”(附录I)中有关规定执行。 一、质量保证部门认可 待分装、冷冻干燥(以下简称冻干
17、)的半成品，须经质量保证部门审查或检定，对符合质量标准者，发出分装通知单后，方可进行分装或分装后冻干，有专门规定者除外。 二、分装、冻干用容器及用具 1分装、冻干制品的最终容器的原材料标准，应符合国家药品包装用材料和容器管理的标准。玻璃容器至少经高压蒸汽121灭菌l小时，或干热180灭菌2小时，或以能达到同样效果的其他灭菌方式处理，不得有玻璃碎片脱落和碱性物质析出。 2凡接触不同制品的分装容器及用具必须分别洗刷。血清类制品、血液制品、卡介苗、结核菌素等分装用具必须专用。 三、分装、冻干车间 1分装、冻干车间应符合现行中国药品生产质量管理规范的要求。 2灭活疫苗、重组疫苗、类毒素及细胞提取物，在
18、其灭活或处理到完成纯化工序后，可以与其他无活生物体制品交替使用同一分装问和分装、冻干设施，但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁效果应定期验证。 四、人员 直接参加分装、冻干的人员，每年至少应做一次健康检查。凡患有活动性结核、病毒性肝炎感染者或其他有污染制品危险的传染病患者，应禁止参加分装、冻干工作。 五、待分装半成品的规定 1待分装之半成品，其最近一次无菌检查不得超过6个月，超过6个月者，应重新抽样检定。 2待分装制品的标签必须完整、明确，品名和批号须与分装通知单完全相符，瓶口需包扎严密，瓶塞须完整，容器无裂痕，制品之外观须符合各论的要求。 3待分装制品的存放和运输必须采取严密的
19、防污染措施。 六、分装要求 1分装前应加强核对，防止错批或混批。分装规格或制品颜色相同而品名不同，或活疫苗与其他制品不得在同室同时分装。 2全部分装过程中应严格注意无菌操作。制品应尽量采用原容器直接分装(有专门规定者除外)，同一容器的制品应当日分装完毕。原容器为大罐当日未能分装完者，可延至次日分装完毕。不同亚批的制品不得连续使用同一套灌注用具。 3制品分装于安瓿后应立即熔封。分装于玻璃瓶或塑料瓶者，须立即加盖瓶塞并用灭菌铝盖加封。除另有规定外，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。 4活疫苗及其他对温度敏感的制品，在分装过程中制品应维持在25C以下或对制品采取有效的降温措施。分装后之制品应
20、尽快移入28C冷库贮存。(有专门规定者，按有关各论的要求进行。) 5含有吸附剂的制品或其他悬液，在分装过程中应保持均匀。 6分装所用最终容器及瓶塞，应不影响内容物的生物学效价、澄清度和pH。 7制品实际分装量 瓶装制品的实际装量应多于标签标示量，分装100ml者补加040m1分装50ml者补加10ml分装20ml者补加060ml；分装10ml者补加050ml分装5ml者补加0.30ml；分装2ml者补加0.15ml；分装lml者补加0.10ml；分装0.5ml者补加0.10ml。保证做到每瓶的抽出量不低于标签上所标明的数量。抗毒素除上述规定外，按单位计算另补加10或20。 预充式注射器的实际装
21、量应不低于标示量。 七、冻干要求 1应根据制品的不同特性，制定并选择相适应的冻干工艺和冻干曲线，并有自动扫描记录。不论任何制品，冻干全过程都要做到严格的无菌操作。 2应根据制品的不同特性，选择适宜的冻干赋形剂。赋形剂的质量应符合本版药典或国家相关标准的要求；其品种和用量应当无害，不影响制品安全性和有效性，并应对规定的检定方法无干扰。 3真空封口者应测定真空度。充氮封口应充足氮量，氮气纯度应不低于99.99。 八、分装、冻干卡片和记录 分装后之制品要按批号填写分装、冻干卡片，注明制品名称、批号、亚批号、规格、分装日期等，并应立即填写分装和冻干记录，并有分装、冻干、熔封、加塞、加铝盖等主要工序中直
22、接操作人员及复核人员的签名。 九、抽取无菌检查供试品 分装、冻干后制品每批或亚批按无菌检查法(附录A)检定，在分装过程的前、中、后三个阶段或从不同层冻干柜中抽取样品，送质量检定部门检定。不同机柜冻干的制品应分别抽样做无菌检查及水分测定。书页号：2005版中国药典三部通则第4页 国家标准物质制备和标定规程 一、定义 生物制品标准物质，系指用于生物制品效价、活性或含量测定的或其特性鉴别、检查的生物标准品或生物参考物质。 二、标准物质的种类 生物制品标准物质分为二类。 1国家生物标准品，系指用国际生物标准品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物标准品者)用于定量测定某一制品效价或毒性的标准物质，其
23、生物学活性以国际单位(IU)或以单位(U)表示。 2国家生物参考品，系指用国际生物参考品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物参考品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位表示，不以国际单位(IU)表示。 三、标准物质的制备和标定 1标准物质制备用实验室、洁净室应符合中国药品生产质量管理规范或实验室操作规范要求。 2国家标准物质的制备和标定由国家药品检定机构负责。国际生物标准品和国际生物参考品由国家药品检定机构向WHO索取，并保管和使用
24、。 3新建标准物质的研制 (1)原材料选择 生物制品标准物质原材料应与供试品同质，不应含有干扰性杂质，应有足够的稳定性和高度的特异性，并有足够的数量。 (2)标准物质的配制、分装、冻干和熔封 根据各种标准物质的要求进行配制、稀释。须要加保护剂等物质者，该类物质应对标准物质的活性、稳定性和试验操作过程无影响，并且其本身在于燥时不挥发。 经一般质量检定合格后，精确分装，精确度应在1以内。 需要干燥保存者应在分装后立即进行冻干和熔封。冻干者水分含量应不高于3。 整个分装、冻干和熔封过程，必须密切注意各安瓿间效价和稳定性的一致性。 (3)标定4 协作标定 新建标准物质的研制或标定，一般需经3个有经验的
25、实验室协作进行。参加单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式，标定结果须经统计学处理(标定结果至少需取得5次独立的有效结果)。 活性值(效价单位或毒性单位)的确定 一般用各协作单位结果的均值表示，由国家药品检定机构收集各协作单位的标定结果，整理统计，并上报国务院药品监督管理部门批准。 (4)稳定性研究 研制过程应进行加速破坏试验，根据制品性质放置不同温度(一般放置4、25、37、一20)、不同时间，做生物学活性测定，以评估其稳定情况。标准物质建立以后应定期与国际标准物质比较，观察生物学活性是否下降。 4标准物质替换批的制备与标定 (1)由国家药品检定机构负责制备与标定。 (2)制备
26、标准物质替换批的原材料，其生化特性和生物学特性指标应尽可能与上批标准相同或接近。 四、标准物质的审批 1新建标准物质由国家药品检定机构对协作标定的结果进行审查并认可后，报上级主管机构批准，并发放批准证书。 2标准物质替换批由国家药品检定机构审查批准。 3新建标准物质在取得批准证书后，方可发出使用。 五、标签及说明书 1符合规定的合格的标准物质由国家药品检定机构的质量保证部门核发标签及说明书。 2标签内容一般包括：中文名称、批号及标示量(含1个国际单位的固体量，或每lmg含国际单位的数量，或每瓶内所含国际单位的数量)。 3标准品和参考品均应附有说明书，其内容应包括：中文名称、英文名称、组成和性状
27、、装量及标示量、批号、保存条件、使用方法、失效日期、分发单位等。 六、标准物质的索取和保管 1索取标准物质可直接向国家药品检定机构申请。国家标准物质系提供给各生产单位标定其工作标准品或直接用于检定。 2标准物质应贮存于适宜的温度、湿度等条件下，其保存条件需定期检查并记录。 3标准物质须由专人保管和发放。书页号：2005版中国药典三部通则第3页 生物制品生产检定用菌毒种管理规程 一、总则 1本规程所称之菌毒种，系指直接用于制造和检定生物制品的细菌、立克次体或病毒等，以下简称菌毒种。菌毒种按中国医学微生物菌种保藏管理办法第二条分类。 2直接用于生产和检定生物制品的菌毒种、来自人和动物的细胞、DNA
28、重组工程菌及工程细胞需经国务院药品监督管理部门批准。各生产单位按各论生产或检定生物制品所用之菌毒种由国家药品检定机构或国务院药品监督管理部门认可的单位保存、检定及分发。凡改变生产及检定用菌毒种，或各生产单位自行分离或收集的菌毒种拟用于生产或检定者，均须经国家药品检定机构审查、国务院药品监督管理部门认可。新生物制品所用的菌毒种按国务院药品监督管理部门制定的药品注册管理办法 3生物制品生产用菌毒种应采用种子批系统。原始种子批(Primary Seed Lot)应验明其记录、历史、来源和生物学特性。从原始种子批传代和扩增后保存的为主种子批(Master Seed Lot)。从主种子批传代和扩增后保存
29、的为工作种子批(Working Seed Lot)，工作种子批用于生产疫苗。工作种子批的生物学特性应与原始种子批一致，每批主种子批和工作种子批均应按各论要求保管、检定和使用。 4菌毒种的传代及检定实验室应符合微生物和医学生物实验室生物安全通用准则(WS 2332002)中相应生物安全防护实验室的要求。 5各生产单位质量管理部门对本单位的菌毒种施行统一管理，每年向单位领导书面报告管理情况，并抄报国家药品检定机构。各单位的质量管理部门应定期了解本单位的菌毒种保管、检定及使用情况，必要时进行抽查或会同制造部门进行检查。 二、菌毒种登记程序 1菌毒种由国家药品检定机构统一进行国家菌毒种编号，各单位不得
30、更改及仿冒。未经注册并统一编号的菌毒种不得用于生产和检定。 2保管菌毒种应有严格的登记制度，建立详细的总账及分类账。收到菌毒种后应立即进行编号登记，详细记 录菌毒种的学名、株名、历史、来源、特性、用途、批 号、传代冻干日期和数量。在保管过程中，凡传代、冻干 及分发，记录均应清晰，可追溯，并定期核对库存数量。 3收到菌毒种后一般应及时进行检定。用培养基保存的菌种应立即检定。 三、菌毒种的检定 1生产用菌毒种应按各论要求定期进行检定。 2所有菌毒种检定结果应及时记入菌、毒种检定专用记录内。 3不同属或同属菌毒种的强毒株及弱毒株不得同时在同一洁净室内操作。一、二类菌毒种及芽孢菌、真菌必须在严格隔离的相应生物安全防护实验室内及动物室内操作，并应加强对操作人员的防护。活菌、活毒操作必须严格执行活菌、活毒操作管理制度。 4三、四类菌毒种的操作应按各论的规定，在相应生物安全防护实验室内进行。 四
