1、,糖尿病肾病的病因、发病机制 及生理病理,1,什么叫糖尿病肾病？,广义糖尿病肾病,感染性病变,大血管病变,肾 盂 肾 炎,肾 乳 头 坏 死,血管性病变,微血管病变,结渗,节出,性性,硬硬,化化,弥 漫 性 硬 化,狭义糖尿病肾病,肾肾动小脉动硬脉化硬化2,病理-主要是糖尿病性肾小球硬化,3,糖尿病肾病糖尿病第一大并发症糖尿病肾病占尿毒症原发病的1/3,尿毒症糖尿病肾病 糖尿病,4,糖尿病肾病,5,糖尿病引起的尿毒症 并肾移植,糖尿病肾病发病率,1型糖尿病,2型糖尿病,35%糖尿病肾病,25%糖尿病肾病,糖尿病肾病,10%,尿毒症,6,DN患病率和发病率,1型糖尿病30年内发生DN的累积率可高
2、达40,8,2型糖尿病10年内出现微量蛋白尿则在2025,糖尿病肾病发病率,糖尿病肾病的影响因素,9,糖尿病肾病,年龄,血糖水平,病程,糖尿病类型,糖尿病肾病的病因,10,遗传因素,代谢与血液动力的影响,肾小球滤过屏障功能改变,蛋白质的非酶糖化,1.,2.,3.,4.,多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱,其它介导因子,8.,11,高血压对DN的影响,激素和细胞因子,5.,6.,7.,DN的发病机理(一),12,尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境 因素相互作用的结果1.遗传因素：有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞 中有3383发生DN而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有10 17 发
3、现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因 多态性可能有关联,DN的发病机理(二),13,2.代谢紊乱A1.高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增 厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR)下降 速度快；DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管 病变少;也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防 止DM 发生DN,DN的发病机理(三),14,B脂代谢紊乱高胆固醇(TC)可促进GFR 的下降速度和肾小球硬化的发展。有证据显示，降低血TC 后可使尿蛋白的排泄率减低C高血压促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血 压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间血压不降可使GFR
4、 下降速率加快,DN的发病机理(四),15,4.肾脏血流动力学改变在DN发展上起重要作用在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但 组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量 增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球 滤 过率增高2040。肾小球高滤过与 DN的形成和发展显著相关。,DN的发病机理(五),已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压 和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起 肾小球高滤过的原因1)高血糖 2)高蛋白 摄入 3)肾体积增大，致滤过面积增大 4)血 管活性物质如血 管紧张素(A)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激,素增高等,16,DN
5、的发病机理(六),17,肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞 和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛 细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发展可使尿蛋白排泄增多、GFR 下降，大量蛋白尿 发展至肾功能不全,DN的发病机理(七),18,5.细胞生长因子由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定 作用，例如：转化生长因子(TGF-)、胰岛素样 生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、Ang,ET(内皮素)
6、和前列腺素等可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细 胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化,糖化终末产物,19,肾小球高 滤过肥厚,氧化应激,糖尿病肾 病,PKC,多元醇通路 活性,TGF-,Ang-,GH/IGF-NO白介素,高血压、高 血脂、吸烟,遗 传,糖尿病肾病的发病机制,高血糖,发病机制,20,高血糖毒性 非酶性糖基化 山梨醇旁路活性氧化应激自由基过多,高血压肾小球血流动力学,细胞内信号PKC MAPK AP-1 NFB,细胞外介质增加,生长因子、细胞因子血管通透性,蛋白尿,肾功能,+,+,非酶性糖基化,21,AGE,核酸铰链,基因改变,细胞外间质铰链,基膜变化（增厚）,内
7、皮细胞,平滑肌细胞,系膜细胞,血管通透性,细胞增生,间质增生,肾小球硬化,单肾小管GFR 肾小球血流 跨肾小球压,间质硬化,血管反应性变化22,肾小管硬化,总肾 GFR RPF,肾小管流率,肾系膜增殖,肾小管通透性,细胞外介质增加,剪切力,内皮细胞,细胞因子 局部生长,肾系膜细胞,肾小球血流动力学,单肾小管GFR 肾小球血流 跨肾小球压,间质硬化,血管反应性变化23,肾小管硬化,总肾 GFR RPF,肾小管流率,肾系膜增殖,肾小管通透性,细胞外介质增加,剪切力,内皮细胞,细胞因子 局部生长,肾系膜细胞,肾小球血流动力学,正常白蛋白尿（5.5nm）(35mmHg),24,微量白蛋白尿（5.5nm
8、）(45mmHg),-,+,-,-,-,-,-+-+-+,-+-+大量白蛋白尿（10-20nm）(45mmHg),-,-,正常,早期-+-+-,晚期,肾病蛋白尿变化,电荷层滤过孔,-白蛋白,球蛋白,+-,肾病分期,25,正常蛋白尿,持续蛋白尿,持续微量蛋白尿,50%,30%,50%50%微量蛋白尿20%间隙蛋白尿,蛋白尿血压终末期,激活 NFKB RANTES,26,粘附因子 细胞因子 炎症因子 MCP-1,激活ET,血流动力学障碍,缺血,肾脏损害 功能减退 进展加速,其他：转铁蛋白氧化应激LDLoxLDL动脉硬化 NH3C5-9b肾脏间质病变,蛋白尿,糖尿病肾病病理改变,27,毛细血管基底膜
9、增多.系膜区大量基底 膜物质沉积,基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压 闭塞、消失，形成致密样结节,弥漫性病变,结节性病变,渗出性病变 均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者,糖尿病肾病病理改变,28,糖尿病肾病病理改变,29,糖尿病肾病的病理表现,30,一、光镜检查微量蛋白尿期可见肾小球的毛细血管球肥大，基底膜增厚，系膜 轻度增生，肾小管上皮细胞显示空泡和颗粒变性，肾间质和小动脉无 明显病变。进展期可见肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜基质增生，少 量系膜细胞增生。进而病变肾小球的系膜基质重度增生，形成结节状 硬化，该结节在PASM 染色下，呈同心圆
10、状排列，称kimmelstiel-wilson 结节，主要位于肾小球毛细血管中心区，常与微血管瘤相邻，并挤压毛细血管腔，称为糖尿病肾小球硬化症。病变进展期还可出现肾小球囊基底膜与壁层上皮细胞间出现均质 蜡样或玻璃样蛋白滴，体积大小不一；位于肾小球毛细血管基底膜和 内皮细胞之间的肾小球毛细血管纤维素样帽状病变属于渗出性病变，严重时可导致毛细血管腔狭窄或肾小囊粘连。糖尿病肾病中肾小动脉和细动脉硬化的发生率极高，最终出现球 性硬化和荒废。由于荒废的肾小球系膜基质明显增多，所以其体积并 不缩小，甚至增大；相应的肾小球上皮细胞空泡变性，肾小管萎缩，肾间质小圆形细胞侵润和纤维化。,二、免疫病理检查,31,IgG 沿肾小球毛细血管基底膜细线状沉积，尤以1 型糖尿病患者常见。同时，用白蛋白 做对照检查，也见沿毛细血管基底膜细线 状沉积，说明这时沉积的IgG 并非真正的免 疫复合物沉积，而是因血管通透性增加所 致的非特异性沉积。此外亦可见IgM 沉积。,三、电镜检查,32,主要表现为肾小球毛细血管基底膜（GBM）均质性增厚和系膜基质增多；无电子致密物沉积，可见足细胞足突广泛融合。,考试题,33,1、糖尿病肾病的病因是什么？,2、糖尿病肾病的病理改变？,34,
