1、培训资料DOC第一章取样、留样、及文件管理一.取样1.1规定应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。2.应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述：（1）取样方法；（2）所用器具；（3）样品量；（4）分样的方法；（5）存放样品容器的类型和状态；（6）样品容器的标识；（7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的。（8）贮存条件；（9）取样器具的清洁方法和贮存要求。3.取样方法应科学、合
2、理，以保证样品的代表性。4.留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束）。5.样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。6.样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。7.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。8.应按照经批准的操作规程对留样进行管理。9.留样应能代表被取样批次的物料或产品。10.成品的留样（1）每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包
3、装的成品。（2）留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。（3）每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。（4）如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。（5）留样观察应有记录。（6）留样应按注册批准的贮存条件至少保存到药品有效期后一年。（7）如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。11.物料的留样（1）制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装
4、材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。（2）物料的留样量应至少满足鉴别要求。（3）除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期短，则留样时间可相应缩短。物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当的包装密封。1.2定义为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准，需要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。取
5、样是整个质量控制过程中非常重要的一个环结，对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整批产品的质量来说却是具有代表性的。因此有必要非常仔细的制定取样计划、执行取样程序。1.3应用范围药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查，但是制程验证、清洁验证和环境监测相关的取样不会在此论述，因为制程验证和清洁验证的取样很难一概而论，应根据相应的验证草案进行取样，而环境监测的取样则将在微生物章节进行论述。取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制：原材料（包括辅料、活性成分和包装材料）、中间产品、中间过程控制的取样成品（包括留样的取样）1.4技术要求1.要求人员选择取样人员时应该考虑以下几方面
6、：良好的视力和对颜色分辨、识别的能力（1）、能够根据观察到的现象做出可靠的质量判断和评估（例如检查要取样物料的包装状况）。（2）、有传染性疾病和在身体暴露部分有伤口的人员不应该被安排进行取样操作。（3）、取样人员还要对物料安全知识、职业卫生要求有一定了解。（4）、取样人员应该接受相应的培训使其熟悉取样方案和取样流程，他们必须掌握取样技术和。（5）、取样工具的使用，必须意识到在取样过程中样品被污染的风险并采取相应的安全防范措施 。（6）、同时应该在专业技术和个人领域得到持续的培训 。2、取样人员的培训应该涵盖以下方面：（1）、取样方案的制定（取样指南）。（2）、取样程序，包括样品的采集方案。（3
7、）、取样技能以及取样器具的使用（取样工具和样品容器）。（4）、取样时应采取的安全措施（包括预防物料污染和人员安全防护）。（5）、样品外观检验的重要性（样品观察的第一眼原则）。（6）、对异常现象的记录（例如包装被污染或破损）。（7）、取样器具和取样间的清洁。1.5 取样器具1、应该根据要取的样品选择合适的取样器具。取样器具应该具有光滑表面，易于清洁和灭菌。取样器具使用完后应该立即清洁，必须在清洁、干燥的状态下保存，再次使用前应进行消毒，用于微生物检验样品或无菌产品取样时必须先灭菌。破损的取样器具必须有明确标识实验室控制系统 。一般用来取原辅料的取样器具有浸取式吸管、分层取样器、吸管、塑料勺、标签
8、和密封条等，生产单位应该尽可能从有资质的供应商处购买此类取样器具。1.6取样方案取样方案是根据物料或药品中要取的样品数量（一个或多个样品）而预先制定的取样程序。其中包括取混合样品，例如从 n +1 个包装中取样混合进行微生物或理化分析；同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品， 例如从不同包装中取样的单一样用于鉴别实验；还应该包括留样的取样。样品必须是从整批物料中取出的具有代表性部分（随机样品）。一般来说，取样方案应该清晰定义以下内容：取样的方法、 取样的器具、样品量（一般为 2-3 倍的全检量）以及需要取的样品数量、是否有特殊取样要求，例如分包样品、样品容器、取样完成后被取样包装上
9、的标签、避免交叉污染应该采取的措施，特别是对无菌产品对人体毒害的防护措施。取样方法必须明确说明，其中信息应该包含样品数量（一个或多个）及每个样品的取样量、样品取样位置（例如底部、 下面、里面、外面、上面、中间或者是周边）。如果要取多个样品，应该在取样方法里说明样品是否应该混合。一般用于物料的逐桶鉴别实验的样品不允许被混合。中间过程控制样品的采集一般由中间控制实验室的人员执行，生产单位应制定相应工艺的关健控制点和取样检测频率。取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括：样品名称、 样品批号、取样日期、样品来源（应具体到包装容器号）、样品储存条件，如需要，应标明取样时间和样品测试允许时间、取样
10、人。取完样之后，被取样的包装容器应该贴上取样标签，同时密封以使贮存阶段内容物产品质量受损的风险降至最小。1.7取样记录1、取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。取样记录上应该包含取样计划中的所有内容，如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源（即样品取自哪个包装）、取样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中，必要的时候还应在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。2、 取样的异常处理。取样时，取样人员需要对产品（物料）外包装和物料外观进行现场检查，需要检查核对标签，如品名、生产日期和失效日期等信息。如果发现不符合的现象，取样人员应立即停止取样，将观察到的不符合现象记
11、录在取样记录中，并通知公司质量管理相关部门进行调查处理，调查可与采购人员和供应商/生产商一起进行。二留样1.1原则用于留样的样品要能代表整批物料或产品的质量，也可以抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束环节）。成品留样应该是最终市售包装形式，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。用于药品生产的活性成份、辅料和包装材料均需要留样。1.2数量一般来说，成品留样量应至少为全检样品量的两倍。对于活性成份、辅料和包装材料的留样量，应至少足够进行鉴别检验。1.3储存条件成品留样应该根据批准的储存条件进行储存，至少储存至效期后 1 年。原始物料应按照生产商/供应商要求的条
12、件储存，如果稳定性许可的话应储存到物料最后使用日期后 2 年。生产过程中用到的溶剂、气体和制药用水不需要留样。1.4使用留样的使用可以分为主动使用和被动利用两种类型，主动使用是指公司内部主动对留样进行质量追溯。被动使用是指有客户或政府监查机构投诉或其它非预期事件发生，用于质量调查时对物料或产品的质量确认。留样使用之前必须得到所在公司授权部门的批准。留样应有相应的留样记录，记录留样的名称、批号、数量，取样日期，产品（物料）失效日期、储存条件、储存期限以及留样管理人员的签名等信息。对于成品留样，应至少每年一次对留样外观进行检查并留下检查记录，一般应每年至少对同一产品的 3 批留样进行外观检查。外观
13、检查不应损坏留样包装。在效期内出现外观异常。 三文件1.1质量控制实验室文件(1) 质量标准；(2) 取样操作规程和记录；14 原始数据的管理 实验室控制系统 GMP 实施指南100。(3) 检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；(4) 检验报告或证书；(5) 必要的环境监测操作规程、记录和报告；(6) 必要的检验方法验证记录；(7) 仪器校准和设备维护的操作规程及记录。1.2技术要求与实施指导1. 实验室记录要求实验室检验记录应包括所有实验的完整数据，以确保符合已确定的质量标准。样品描述，包括样品名称或来源、批号或其他区分代号、取样日期，以及样品数量和样品的接收日期。试验中所
14、用标准品的描述，试验中的样品称重或量取的量，标准品、试剂、标准溶液的制备和检验。实验过程中产生的所有数据，包括来自分析仪器的图表、图谱和曲线图，以及其他能确认物料和产品的数据。与实验相关的所有计算。例如：度量单位，校正因子。实验结果以及与接收标准的比对结果的描述。实验者的签名以及实验日期，复核人签名签日期。复核人需对实验的准确性、完整性和与质量标准的符合性进行确认。2. 数据完整性以下方面的数据也应保持完整: 已确定分析方法的任何修改、分析仪器、设备、计量器具和记录设施的周期性校验、所有稳定性实验、超出标准的实验室调查3.数据记录形式实验室的原始数据通常采用以下三种形式记录数据、检验记录、实验
15、室日志，包括仪器使用记录，色谱柱使用记录，标准品使用记录等，电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料。1.3 实验室记录的设计保证等活动可以追溯。记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。1.所有记录的形式在考虑其目的，功能和细节的基础上，应清晰易读以便于复核和审核。文件避免手写，除非按需要填写数据。记录填写处应留有的足够空格。记录体系应满足不同需求。检验记录 FDA 仍倾向使用预先编号装订成册的实验室工作记事簿。然而其他记录方式因具有较强的灵活性且管理安全也是可以的。例如以单页为基础的检验记录，单页的检验记录需受控，系统收集后按顺序编号。如
16、检验记录的母版文件为电子版方式，记录中的计算部分需经验证或确认。母版文件需在验证或确认报告经批准后方可使用。2.实验室记录的填写和复核保证等活动可以追溯。记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可
17、靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经受权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。3.实验室记录的填写记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应须遵循以下原则：在错误的地方画一条横线并使原有信息仍清晰可辨，签注姓名和日期。必要时，应说明更改的理由。记录不得使用铅笔和水溶性墨水填写。禁止用涂改液和橡皮。 在实验过程
18、中应及时记录实验过程和结果，所有的观察结果都必须仔细记录。追溯性记录和提前记录都是不允许的。检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。如打印出的原始数据记录纸张很小（如天平的打印记录）时， 应贴在相关记录的前面或者背面。同时在打印记录上签名，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。活页文件必须系统收集并统一编号。分析记录和报告应清晰，完整，真实，准确。文件可以是纸版，电子版或者图片形式，但是在存档期间必须容易准确检索到。原始记录不应留有空白区域或空白页。仪器的维护和使用日志应符合下列要求：重要的仪
19、器应有日志，它用于该仪器的验证、校验、维护、的操作，同时应包括操作日期和操作人。日志还应记录仪器的使用情况，如使用日期，样品名称和批号。如有必要，应该包括仪器的使用时间。对于仪器的验证、校验、维护和操作，操作人员应在操作中时时记录以表明该项工作已进行。使用子数据处理系统的，只有 经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅4.记录的复核原始数据需由第二个有资质的人进行复核，并签名签日期。复
20、核过程中如果发现错误，复核人需要与分析师进行讨论并更正。修改需由分析师签名签日期，如需要还需注明更改原因。实验室包括仪器使用记录，色谱柱使用记录，标准品使用记录等，如必要，可由责任人员定期复核。检验记录的复核必须由第二个人根据批准的操作规程和质量标准进行。复核的内容应在相应的操作规程规定。5.记录更正要求对于记录的更正，可采用必要时加注更改理由的方式。也可采用所有更改必须说明理由的方式。为避免文字描述内容过多，可使用缩写形式表示，这种缩写形式应在相应的操作程序中明确规定。记录如因污损需重新誊写，需经批准同意后方可进行。原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。同时还应说明誊写的原因。原
21、则上记录不应进行誊写。6.记录的管理放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其它重要文件应长期保存。宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。7.除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室或记录，以方便查阅。生产操作要求对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；详细的生产步骤说明（如
22、物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；所有中间控制方法及评判标准；预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件； 需要说明的特别注意事项。包装操作要求以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；包装操作步骤的说明
23、，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准； 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。1.4批记录根据新版中国 GMP 的规定，批记录（Batch Record，BR）是记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。每批药品都应有批记录，包括：批生产记录、批包装记录、批检验记录、药品放行审核记录，其他与本批产品有关的记录文件通过批记录可以追溯所有与产品生产、包装和检验相关的历史和信息，特别是当产品在销售过程中出现质量问题时。基于批记录在药品生产过程中的重要作用，下面就批
24、记录管理过程中的要控制点和风险点总结如下：（1）记录是反映实际生产活动实施结果的书面文件，药品生产的所有环节，从生产到检验到销售都要有记录可查证追溯。记录必须真实、完整，才可以体现生产过程中的实际情况。下面就记录在使用和填写时的一般要求总结如下。各企业在符合相关法律法规要求的前提下，可根据自身的实际情况做出相应的规定。使用的记录格式为经过批准的格式。所记录的信息应及时、真实、清晰、正确、完整。（2）填写记录时应注意数字单位及有效数字与要求一致。在记录中工整地书写文字或数据，正常情况下应使用蓝色或黑色，应使用字迹不能擦掉或消退的笔（尽量使用签字笔）。 内容与上项相同时应重复抄写，不得用或同上等表
25、示。GMP 文件记录不允许使用废纸。只有由本人获得的数据，才可填入记录中。记录应按表格内容填写齐全。如果操作不需执行，相应的空格用斜线划掉，签名和日期，必要时写上不需填写的原因。所有文件和记录必须有总页数和页码，如果页数不够可以加附加页。与产品放行相关的数据从原始数据记录转移到报告单/数据处理系统时，如果数据转移人没有进行测量/测试/运行的操作，或转移的时间超过一天，需要经过第二人的复核签名。结果页需和该记录/文件一起保存，如果单独保存必须指明地点和保存期限。（3）理论上，原始数据的更改是不应发生或不可能发生的。原始数据只能在例外的情况下被更正，例如：输入错误或书写错误。如果输入的更正是必要的
26、，更正后原来的信息应仍可读，更正人应签名和日期。应记录更正原因，如：打印错误，数字调换，或抄写错误。禁止覆盖，删除或涂抹任何已填写的数据信息，更改信息数据应用单线划掉需要更改的内容，在其上、下或旁边写上正确的内容，并签名、注明日期和更正。第二章：物料管理一. 物料贮存管理的基本要求1.1.根据使用概率合理安排货位，统一仓库布局，保证使用面积。1.2.仓库应有货位平面示意图。1.3.物料应分类分库分区码放。整批物料应上垛，货垛牢固、整齐、无明显倾斜。零星物料上架贮存，摆放整齐，物料不得倒置。物料要放在托板上，禁止直接接触地面，托板应保持清洁，底部通风防潮。1.4.液体辅料与固体辅料应分库存放。1
27、.5.炮制加工后的净药材应入净药材库，用洁净的容器存放，与未加工、未炮制的药材严格分开存放。1.6.标签、说明书、印有标签内容相同的包装材料应单独专库存放。1.7.标签、说明书去外皮后分门类别存放于专柜中加锁存放，标签柜门外有明显的标示，标明标签、说明书的品种、规格和批号。1.8.仓库内货垛码放应符合规定距离；1.8.1.垛与垛间距不少于100厘米。1.8.2.垛与梁间距不少于30厘米。1.8.3.垛与柱间距不少于30厘米。1.8.4.垛与墙间距不少于50厘米。1.8.5.库内主要通道少于200厘米。1.8.6.垛与地面间距不少于10厘米。1.8.7.仓库内设备、设施与货垛应保持一定距离。1.
28、8.8.电器设备、设备周围不准堆放物料，照明灯具垂直下方与贮存物料的水平间距不少于50厘米。1.8.9.仓库内货物的码放，搬运应文明作业，严禁野蛮操作。1.8.10.各种在库设备、设施、器具、清洁工具等均应实行定置管理。1.8.11.库内所有物料的帐卡、记录表格、单据、状态标记应专人妥善保存，及时准确填写，核对帐、卡、物。二. 养护设施的管理2.1. 库区应根据物料性质和储存要求在库内安装百叶窗、温湿度计、去湿机、空调、冷库、排风扇等控温、控湿设施，并应保持清洁。2.2. 须定时了解库内温、湿度变化情况，掌握物料贮存季节性温、湿度变化规律，及时降温、除湿、通风，并做好记录。2.3. 对于低温冷
29、库的温度必须随时进行监控，并做好监控记录。 三在库物料的养护管理3.1. 各种原料的贮存管理3.1.1. 物料贮存区应保持清洁，设置温湿度调节设施，防止药物风化，吸湿，冰冻等。常温库为030，冷库为10，阴凉库不高于20；各库的相对湿度应保持在4575%之间。3.1.2. 原辅料要分类分开贮存，如固体、液体、挥发性原料等。以避免相互污染；特殊管理中药饮片，易燃、易爆品的管理要严格执行有关规定。3.2. 辅料、包装材料的贮存管理3.2.1.根据辅料的性质分库贮存。3.2.2. 反复用于提取、醇沉用的乙醇分类存放，挂好标示，标明日期、名称、浓度、重量及所用于的产品，必须专用，领用时以回收乙醇先领，
30、领完后方可领用非回收乙醇。3.2.3. 标签、使用说明书和印有标签内容相同的包装材料严格与其它包装材料分开专库或专柜贮存，专人管理，内包装材料不得污染。四. 库存物料的复验4.1.仓库存放的物料按仓储物料的贮存条件及复检期的管理制度执行，复验期已到的物料，应改挂待验标志，并用黄色绳围定。4.2.仓库库管员每月必须定期检查物料储存情况，原辅料在贮存期到达前一个月内填写请验单，通知取样检验。复验合格的物料方可供生产使用。五. 帐目管理5.1. 货位卡须挂在货垛的明显位置，物料收、发、库管必须实行复核，日清月结。5.2.仓库账卡要由专人负责登记，以保证帐、卡、物相符。5.3. 仓库的各处台帐应保存至
31、物料用完后一年。5.4. 如发现帐目有问题，应及时向主管领导汇报，不得擅自改动。标签、说明书、印有标签内容的包装材料的制定规程：1. 标签和说明书编制、审核与付印1.1.标签、说明书、印有标签内容的包装材料由药物研究所根据中国药典和其它相关的国家法规要求提供详细的文字资料，销售部提供样式设计方案，储运部根据销售部意见及药物研究所提供的资料，制定标准样稿，样稿必须详细标明文字内容、颜色、规格、样式、材质等具体要求，送质量管理部审核。1.2. 质量管理部根据中国药典及其它相关的国家法规等要求，对标准样稿的文字、颜色、内容、样式等进行审核、审核符合要求后签字认可，报总经理或主管副总批准后将审核后的样
32、稿返回储运部。1.3. 如设计不符合要求，质量管理部须签署详细的审核意见，储运部根据质量管理部的审核意见对其进行重新修订。1.4.质量管理部对标签、说明书、印有标签内容的包装材料的设计是否符合产品质量标准的要求、国家政策、法规等要求及文字内容、颜色、样式、材质等的正确性负责。1.5.经质量管理部审核符合要求的样稿由储运部交总经理或主管理副总经理签字批准。1.6.经总经理或主管理副总经理批准的标签或说明书标准样稿由药物研究所送交省中药饮片监督管理局进行备案，得到批文后方可进行印制。1.7.由储运部将批准后的标准样稿送印刷厂进行印制，标准样稿必须有质量管理部的审核签字。1.8.印刷厂方制版后不得立即进行批量印刷，须将初印的小样寄
