1、急性脑梗死中不同抗血小板聚集方式对患者功能恢复情况的临床观察综述急性脑梗死中不同抗血小板聚集方式对患者功能恢复情况的临床观察 脑梗死是临床上比较常见的疾病，这种疾病发病机制比较复杂，同时我们现在的生活水平也在节节高升，生活的质量也有着质的飞跃，使得这种疾病的发生几率变得越来越高。我们生活的幸福已经收到了这种疾病非常严重的威胁。近年来，随着我国医疗技术的不断发展，人们开始对急性脑梗死中不同抗血小板聚集方式对患者功能恢复情况进行深入研究，并且取得了阶段性的进步。临床上实验结果显示：人体心、脑以及其他周围血管疾病都有着一个共同的病理改变，研究显示：在急性脑梗死患者中不同抗血小板对患者的功能恢复具有很
2、大的影响，并且能够在脑梗死形成过程中发挥作用。目前，临床上对于这种疾病主要采用抗血小板药物进行治疗，降低临床发病率等。1.急性脑梗死中不同抗血小板聚集的分子机制根据有关实验结果显示：当患者患病后，身体上的白细胞和血小板会被有效的激活，当这两种细胞被激活后，会变得越来越相聚乃至融合在一起。在最近的一段时间内，有关学者做了一项实验，实验结果显示：当人体内血小板和白细胞被活化后，它们表明的粘附分子也将随之增加，然后其表面的粘附分子能够与配基相互结合，然后通过纤维蛋白原F（G）的桥接作用形成PLA。但是，由于现在医疗技术的限制，对于PLA的研究主要以血小板中性粒细胞聚集体（NPA）和血小板单核细胞聚集
3、体（PMA）研究为主。对于急性脑梗死患者而言，患者患病后体内的血小板和白细胞将会被活化，从而造成血小板膜表面的P选择素（P-sel）、糖蛋白GPb/a的含量升高，然后在纤维蛋白原作用下形成不同聚集方式的血小板。相关实验结果显示：PLA在血栓、动脉粥样硬化等疾病中会有所增加，但是，这些学者的相关研究多数在围绕在心血管系统疾病中，他们很少在脑血管疾病中进行实验，且这些研究报道也不是很多。Sarma等人曾经做了一次实验，根据其搜集的数据处理得到的结果显示：GPb/a在临床上属于一种拮抗剂，它在人体内对血小板的聚集抑制能力很强，并且它并不会影响血小板和白细胞的结合，由此可知：GPb/a在PLA形成过程
4、中作用不大；此外，临床上使用P-sel单克隆抗体和PSGL-1单克隆抗体治疗急性脑梗死患者能够减少PLA的形成，由此可以看出：血小板和白细胞之间主要通过P-sel-PSGL-1聚集，并且对于抑制聚集体的作用来讲P-sel单克隆抗体能力更强。Hbazuel等人对此进行了一项实验，实验发现：GPb/a的聚集作用只是血小板和白细胞结合的第一步，并且它能够更加牢固的促进二者的结合。但是，近年来又有人发现PAL的形成还会受到白细胞PSGL-1基因的影响，Lozanomal等人经过计算演练发现：PSGL-1基因在人体内出现的状态较多，并且存在等位基因A、B、C三种不同的重复序列。但是，最新的一项实验结果显
5、示：急性脑梗死患者体内血液中PLA的含量并不会明显的提高，且其他指标，如：PNA、PLYA等也不会明显的升高。但是，PMA的含量却会增加，并且患者经过一段时间的治疗后，再次复查时PMA指标又会降低或者恢复正常。因此，临床上对于急性脑梗死患者体内PMA含量比较敏感，可以将这个指标作为患者病情的参考指标之一。PMA水平随着病情的变化而变化，待疾病治愈后才恢复正常。PMA在ACI患者体内阻塞微血管，激活并增强组织因子介导的外源性凝血系统的活化，促进白细胞在局部损伤的血管内皮细胞处聚集和激活，进一步促进内膜炎症的发展等。2.血小板聚集体在急性脑梗死疾病形成中的作用一般情况下，血小板能够有效的抑制白细胞
6、产生氧自由基和细胞毒性因子，并且在抑制过程中会释放出一氧化氮（NO）和可溶性P-sel等，从而有效的抑制白细胞趋化、粘附等；这样患者体内释放出的NO和ADP酶能够有效地削弱血小板的聚集，同时弹性蛋白酶还能够加速使GPb蛋白的水解，从而抑制了血小板粘附。这使得PLA的形成，从而抑制了血小板和白细胞的相互作用。活化的血小板可以从多方面影响白细胞的功能，如血小板释放的二磷酸腺昔（ADP）、血小板衍生生长因子P（DGF）使白细胞脱颗粒、促进白细胞产生氧自由基；血小板粘附、血小板微颗粒和释放的活性物质如PDGF、血小板因子W（PF4）和血栓素（TX）凡，促进白细胞在内皮细胞上滚动和粘附；另外PDGF和P
7、F4是中性粒细胞和单核细胞的趋化因子。同样，被活化的白细胞同时还会影响血小板功能，如：氧自由基、血小板活化因子（PAF）、弹性蛋白酶的分泌等。由此可知：PLA的形成有效的抑制了血小板和白细胞的相互作用。另外，PLA形成后，中性粒细胞可以利用血小板的花生四烯酸合成其代谢物如白三烯（LT）B，4然而由于单独血小板缺乏5-脂氧合酶是不能合成的；血小板可以利用白细胞中的物质合成LTC4和脂毒素抽，PLA明显增加了PAF的分泌。PMA可以释放单核细胞趋化蛋白-1、IL-8、IL-1、Mac-1和组织因子（开）；血小板巨噬细胞聚集体可以释放转化生长因子（TGF）Q、TGFp及血小板源性内皮细胞生长因子P（
8、DECGF）。PLA的形成使氧自由基、血栓素、TLC4和PAF的合成明显增多，用P-sel单克隆抗体阻滞血小板和白细胞之间的粘附，可以明显减少血栓素和PAF的产生。上述作用促进血小板和白细胞在局部损伤内皮细胞处聚集和激活，其中PF4可中和血管内膜糖胺聚糖的抗凝作用；存在于单核细胞表面的吓成为因子VII和珊a的受体，并形成TF/Va（开V）a复合物，激活外源凝血系统；TGF。TGFP及PDECGF这类生长因子不仅损伤血管内皮细胞，影响平滑肌行为，而且通过损伤巨噬细胞，也间接影响了脂质代谢：单核细胞粘附在内皮细胞上，从内皮细胞间移入内膜下成为巨噬细胞，受体吞噬修饰的或氧化的LDL，转变为泡沫细胞；
9、中性粒细胞和血小板与内膜的粘附和聚集促进了附壁血栓形成和内膜炎症的发展；另外聚集体形成微血栓可以阻塞小血管，在再灌注损伤中也起重要作用。3抗血小板药物对血小板白细胞聚集体作用 目前，抗血小板药物在临床上广泛应用于动脉粥样硬化血栓形成性疾病的防治，但是抗血小板药物使用对象和使用时间仍有争议，其作用机制仍然需要进一步明确，但是，活化的血小板能够在PLA的形成过程中发挥重要的作用，并且临床上能够将PAL作为血小板活化一个重要的生化指标之一。因此，临床上对于检测PAL的含量可能为解决这个问题提供新的方法。当人体内的血小板被活化之后，能够为内源性凝血途径提供给适合的固相表面，并且加速凝血酶的形成，使得原
10、来的纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成红色血栓（临床上患者主要表现为STEM I）。因此，血小板聚集是血栓形成过程中的关键环节。对于急性脑梗死患者疾病，临床上还没有理想的治疗方法，传统的方法虽然能够改善患者症状，但是患者治疗后会出现其他并发症，给患者带来很大的痛苦。近年来，抗血小板治疗在急性脑梗死患者中使用较多，常用的抗血小板药物具体如下：环氧化酶抑制剂（以阿司匹林为代表）；二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂（以氯吡格雷为代表）；血小板膜受体抑制剂，糖蛋白b-a受体拮抗剂，代表药物有阿昔单亢、替非罗班等。3.1环氧化酶抑制剂-阿司匹林自从阿司匹林诞生以来，它已经经历了100多年的发展，这种药物最早是用
11、于解热、镇痛、消炎。后来人们又发现阿司匹林具有抗血小板聚集的作用。患者服用阿司匹林之后，药物会随着血液贯穿人体，这样能够抑制急性脑梗死患者体内环氧化酶的活性，抑制激活剂A2的形成。著名的国际心肌梗死生存研究（ISIS-2）试验也通过实验验证了阿司匹林在急性心肌梗死中的重要作用。3.1.1环氧化酶抑制剂-阿司匹林的结构阿司匹林是临床上使用较多的一线药物，它能够使环氧化酶的活性丧失，从而有效的抑制激活剂A2的形成。通常而言，人体内存在两种环氧化酶，即：环氧化酶1、环氧化酶2，环氧化酶1能够将四烯酸转化为前列腺素H2（具有扩张血管的作用），然后转化为前列腺素和血栓烷 A2（TXA2）（具有促血小板聚
12、集的作用）。但是，阿司匹林会抑制环氧化酶1，而减少血栓素A2的生成，具有较强的抗血小板凝集功能。但血小板激活剂有90多种， 血栓素A2仅为其中之一，因此阿司匹林是一种较弱的血小板拮抗剂。但是，阿司匹林也尤其特性，如阿司匹林对于环氧化酶的抑制作用是一个不能相互的作用（即：这个过程是不可逆的）。因此，临床上认为阿司匹林是一种安全而有效的抗血小板药物。3.1.2环氧化酶抑制剂-阿司匹林的应用阿司匹林是临床上使用较多的一线药物，能够有效的治疗急性脑梗死患者，能够显著降低心梗的死亡率和再梗率，并且这种药物的临床禁忌证较少，除了禁忌症之外对于所有心肌梗死的患者均能够使用。患者使用阿司匹林之后能够有效的降低
13、梗塞风险（降低幅度在30%-60%）。早在20世纪80年代早期相关学者就进行了临床上实验，实验结果显示：应用阿司匹林能够有效的降低心脏性死亡及非致命心肌梗死的发生率。此外，在冠状动脉介入治疗中的应用阿司匹林是冠状动脉介入治疗领域中的常规用药。早期阿司匹林即用来预防PTCA术后的急性血栓事件的发生。目前，阿司匹林与ADP受体拮抗剂联合应用于冠状动脉支架术后，有效的预防血管再狭窄。但是，虽然阿司匹林能够有效的预防和治疗心脑血管疾病，但是，有关研究结果显示：阿司匹林并不能阻止75%以上的心血管疾病的发生，因此很多学者提出了阿司匹林抵抗的说法（即：阿司匹林不能完全保护患者减少或避免缺血性事件的发生）。
14、其发生机制可能与阿司匹林的生物利用度有关，至今仍无特异性的治疗方案。3.2.二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷氯吡格雷也是临床上使用较多的一线药物，这种药物最早在1997年，美国开始利用氯吡格雷预防脉粥样硬化、缺血性脑卒中等疾病，并且这种药物在2001年8月在我国成功上市，成为了治疗急性脑梗死的首选良药，氯吡格雷从大的角度来说属于噻吩吡啶类衍生物。近年来，随着我国医疗技术的不断发展，人们开始研究氯吡格雷并进行了很多实验，如：CURE 试验、CAPRIE 试验、CLASSIC 试验等，这些实验结果都能够说明氯吡格雷对急性脑梗死患者治疗效果显著，患者用药后能够有效的改善患者临床症状，并且患者治
15、疗后并发症较少，安全性能也比较高，值得推广使用。3.2.1二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷的结构氯吡格雷（又叫做波立维）是临床上使用较多的新型药物，这种药物在急性脑梗死患者中效果较好，患者用药后，药物能够有选择性的进行选择，抵制ADP诱导血小板聚集，对抑制心、脑疾病以及其他疾病都有很好的临床治疗效果。此外，氯吡格雷还能够抑制稳定型心绞痛疾病，降低临床心血管疾病的发病率（降低20%左右）。从药物结构上来讲，氯吡格雷和噻氯匹啶十分类似，一方面都属于前体药物，另一方面这两种药物都是噻吩并吡啶类衍生物，患者用药后都必须通过肝脏细胞色素P450进行转化从而激活活性成分。但是，这两种药物之间又有很大
16、的区别，经过很多实验结果显示：噻氯匹啶这种药物患者服用之后副作用较多，并发症也较多，如：皮疹、骨髓抑制等，而氯吡格雷在缺血性心脏病疾病中效果要比噻氯匹啶好，患者按照要求用药之后，氯吡格雷能够被人体快速吸收，并且在0.7-1h内保持血浆药物浓度到达顶峰浓度。并且这种药物对于蛋白结合率能够达到94 %98 %（患者用药后药物的药力能够保持在3-7天左右），能够更好的抑制血小板，最大抑制作用可维持3个月以上。3.2.1二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷的应用3.2.1.1 氯吡格雷在不稳定型心绞痛和无ST段抬高心肌梗死中的应用临床上，对于不稳定型心绞痛和无ST段抬高心肌梗死患者而言，利用阿司匹林
17、能够有效的抑制TXA2的生成；而使用氯吡格雷能够从另一路径抑制了血小板的活性，可以联合抑制抗血小板的活性的作用。CURE等人进行了一项实验，实验中将参加调查的12562名患者根据患者入院时间分为两组，对照组采用常规方法治疗，实验组采用氯吡格雷（300mg负荷剂量+75mg/d）或安慰剂以及阿司匹林治疗，比较两组患者的临床治疗效果。实验结果显示：氯吡格雷在心血管性死亡、非致死性心梗等中发病率要低于对照组（至少低20%）（P 0. 00005）。由此也可以看出，氯吡格雷在急性脑梗死等疾病中的临床效果及安全性。2002年3月美国心脏病学会（ACC）年会对不稳定型心绞痛及非ST段抬高心肌梗死治疗指南中
18、抗血小板治疗部分进行了修改，指出对于因不稳定型心绞痛或非 ST段抬高心肌梗死而住院的患者，如果不计划进行早期介入治疗，在阿司匹林的基础上需立即给予氯吡格雷治疗至少1个月，亦可至9个月。而在拟行经皮冠脉介入（PCI）治疗的患者中，氯吡格雷应至少服用1个月， 如无高危出血因素，则应持续服用9个月。3.2.1.2 氯吡格雷在心肌梗死中的应用对于心肌梗死患者而言，这种疾病发病机制比较复杂，患者入院后需要对患者进行及时的救治，但是，对于一些阿司匹林过敏患者而言，氯吡格雷成为了阿司匹林的首选替代药，患者第一次使用时可以将剂量控制在300mg/d，当患者没有其他副作用后可以再让患者口服75mg/d氯吡格雷。
19、2006年3月9日，美国心脏病年会（ACC）第一次公布了COMMIT/CCS-2研究结果，实验中将46000患者进行调查，实验中采用随机的方法进行分组对照临床研究，这些患者均是疑为急性心肌梗死或确诊症状发生于24h内的ST段抬高的心肌梗死患者，患者入院之后，医护人员对患者进行及时、有效的治疗，实验结果显示：在溶栓治疗基础上联合氯吡格雷（75mg/d）及阿司匹林能够有效的降低急性心肌梗死的病死率7%，降低心肌梗死复发、脑卒中或死亡的总相对危险性达9%。3.2.1.3 氯吡格雷在冠脉介入术中的应用Mehta等人实验结果显示：在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷能够有效的降低冠脉介入术患者并发心血管事
20、件的概率。CREDO等人对这一事实进行了一项研究，研究证实：对于PCI术后患者长期使用（使用时间在12个月以上）氯吡格雷（75mg/d）能够有效的降低患者的死亡率、不良缺血事件的发生率；而在患者手术前6小时以上使用氯吡格雷（300mg/d）则能够明显降低死亡、M I或紧急靶血管重建的危险性。目前，对于冠脉内支架植入术后患者而言，氯吡格雷联合使用阿司匹林能够有效的预防支架内再狭窄等并发症的首选方法。但是，对于一些阿司匹林过敏患者需要在手术前24小时内使用氯吡格雷（300 mg/d）。近年来，有关实验结果显示：患者每天服用300mg氯吡格雷并不能够有效的达到抗血小板的功能，而理论剂量为600mg/
21、d时，则能够达到令人满意的抗血小板作用。Angiolillo等人对50例冠脉支架的患者进行了相关研究，实验中27例患者每天口服300mg氯吡格雷，23例患者每天口服600mg氯吡格雷，比较两组患者的血小板抑制能力，实验结果显示：600mg氯吡格雷患者具有更强更快的血小板活化的抑制功能。5.结束语 随着心血管疾病发病率和死亡率的不断上升，预防和治疗该病的药物在不断的研制和开发中，抗血小板药也在不断的发展和更新，目前主要的几种抗血小板药物还有许多问题有待于解决，如出血并发症、抵抗现象等。相信随着研究的深入、经验的增加，抗血小板药会有个广阔的发展前景。参考文献1傅向华，孙家安.阿司匹林与氯吡格雷在冠
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