1、BY 三少,小分子靶向抗肿瘤药物,目录CONTENTS,我国癌种发病率与死亡率,郑荣寿,孙可欣,张思维等.2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析J.中华肿瘤杂志.2019,41(1):19-28.,癌种发病率排行,各种癌症治疗方法的优缺点,诺奖风向标：2019拉斯克奖,2019拉斯克临床医学研究奖：乳腺癌靶向疗法赫赛汀,2019拉斯克基础医学研究奖：B细胞和T细胞的发现,2019年9月10日，生物医学领域的重要奖项拉斯克奖（Lasker Awards）公布。今年拉斯克奖共设立三个奖项：基础医学研究奖、临床医学研究奖以及拉斯克-布伦伯格公共服务奖。,赫赛汀针对HER2靶点,已上市的HER2靶向药物
2、,Watson与 Crick发现DNA双螺旋结构,中心法则及其补充,核酸配对原则,DNA双螺旋结构的发现与中心法则,威尔金斯（左）、富兰克林（右）,照片51号,在翻译完成后，蛋白质会发生如磷酸化、糖基化、乙酰化、甲基化等翻译后修饰。其中，可逆磷酸化是一种最常见的修饰，由蛋白激酶和蛋白磷酸酶负责调控。,蛋白质要行使功能仍需要不同的加工和修饰,从分子到原始细胞（45亿年前地球形成；35亿年前形成原始细胞，30亿年前形成原核细胞）出现磷酸化调控,从单核细胞到多细胞机体,从原核细胞到真核细胞（8-10亿年前形成真核细胞）,蛋白磷酸化调控可追溯到原核生物,各种各样的生物,ATP与蛋白磷酸化,根据接收-磷
3、酸基团的氨基酸不同酪氨酸蛋白激酶（Tyr PK）丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Ser/Thr PK）组氨酸/精氨酸蛋白激酶（His/Gln PK）色氨酸蛋白激酶天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶,蛋白激酶的功能及分类,蛋白激酶的功能及分类,蛋白质的酪氨酸磷酸化对细胞信号转导起着重要的作用，酪氨酸磷酸化的异常调节对癌症的发生发展起着重要的作用,根据蛋白激酶催化区域氨基酸序列的相似性分类,诺华制药.格列卫,格列卫开启肿瘤靶向治疗新时代,我不是药神，2018年7月5日上映，拿下30亿票房,西奥多勃法瑞（Theodor Boveri）,西奥多提出了几个假设：1.肿瘤细胞的遗传物质也许不稳定2.肿瘤可能是从单个癌细
4、胞发育而来3.染色体异常使肿瘤细胞的生长失控4.导致肿瘤的遗传变化发生在比染色体更小的尺度上，所以我们无法通过显微镜观察,100多年前科学家提出癌症的发生可能与基因有关,彼得诺维尔（Peter Nowell）,费城染色体,Peter Nowell将发现发表在1960年的SCIENCE上,1960年费城染色体发现：一些白血病患者的第22号染色体要明显更短,珍妮特罗利(Janet Rowley),“费城染色体,1973年，发现缩短的22号染色体是由于和9号染色体交换导致,2009年荣获总统自由勋章,荷兰遗传学家Gerard Grosveld,David Baltimore,George Daley
5、,1983-1990年，发现22号和9号染色体交换后导致CML的原因,费城染色体变短的原因,染色体片段交换，与酪氨酸激酶蛋白质（Bcr-ABL融合蛋白）的产生,Brian J.Druker,伊马替尼的优化过程,伊马替尼的研发充满了坎坷：挫败、坚持、砥砺前行,Alex Matter,Nick Lydon,Juerg Zimmerman,Lopossa与自己的墓地合影,伊马替尼临床试验得到了来自患者的呼吁与支持,Suzan Mcnamara,伊马替尼临床试验大获成，FDA于2001年批准其上市,2006-2016年抗癌药的研发向靶向药倾斜,以生物标志物重新定义肿瘤，催生小分子靶向药物研发进程,小分
6、子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂，蛋白酶和其他种类。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体（EGFR），血管内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族。非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。蛋白酶和其他种类主要包括：mTOR抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。,小分子靶向肿瘤药物研发史,贝达药业,江苏恒瑞,正大天晴,靶向药较传统化疗药展现出优异的
7、疗效，一批小分子靶向药无疾病进展生存期显著优于化疗和安慰剂,TKI上市定价持续升高,已获上市的原研TKI，及国内仿制药进展,已获上市的国产TKI，及NDA阶段的国产TKI,钱不够用，医院不够用，医生不够用，病人不够用，,2013-2019年,肿瘤临床研究扎堆，研究入组困难重重,我国癌种发病率与死亡率,肺癌的分子基因分型肺癌根据基因突变类型分为很多亚型，各自适用的药物不同在中国，约 50%的晚期肺癌患者携带 EGFR 敏感突变。,肺癌的病理分型信息根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，可以初步分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）,肺癌的病理分型及基因分型,靶向药物不适合所
8、有人，它只对携带特殊基因突变的肺癌患者有效,患者病例计算说明：1.数据来源：IPD数据库、KOL意见2.一线总病人数=一线初治晚期+一线存活复发晚期3.复发人数由初治和存活早期*鳞癌、非鳞癌相应复发比例而得,中国NSCLC患者病例计算,非小细胞驱动基因,肺癌小分子靶向药物汇总,以喹啉为母核的第一代EGFR-TKI,号称“中国首创”的小分子靶向抗癌新药埃克替尼于2011年8月上市。,第一代EGFR-TKI治疗10个月后会出现进展,耐药：EGFR第20号外显子内发生T790M突变,一代 EGFR-TKI 的耐药机制总体来讲可分为以下几类：1.EGFR 二次突变及结构的改变(如 T790M 突变)；
9、2.旁路替代途径出现(如 MET 扩增)；3.EGFR 下游通路再激活(如 PTEN 基因缺失)；4.调节细胞凋亡的通路受阻(如 BIM 的多态性缺失)；5.组织病理类型的改变(如小细胞转化)；6.药物转运蛋白的作用；7.其他未明确机制。T790M 突变是最常见的耐药机制，约占一代 EGFR-TKIs 耐药谱的半数。,第二代EGFR-TKI以喹啉为母核，修饰丙烯酰胺侧链,第二代EGFR-TKI，共价键是一把双刃剑，脱靶效应导致毒性增加,修饰还是创新？,第三代EGFR-TKI，对母核进行创新,奥西替尼对EGFR-T790M阳性突变的NSCLC效果显著,EGFR-TKI发展小结,已上市EGFR-T
10、KI的全球销售额,百万美元,其他第三代EGFR-TKI或已终止，或在研发中,Olumtinib因严重不良反应，勃林格终止研发,毒性产生机制：ALK受抑制，正常生理功能受影响ALK受抑制，下游信号通路受影响其他（如，代谢、药物相互作用）,TK信号通路图及可能不良反应,神经毒性消化系统（胃肠道、胰腺）毒性眼科毒性,51,间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)的生理作用,ALK靶点药物临床不良反应,色瑞替尼,肝毒性视觉障碍神经病变严重和持续胃肠道毒性QT间期延长心动过缓间质性肺疾病/肺炎高血糖胚胎胎儿毒性皮疹,克唑替尼,肝功能异常视觉效应（视力模糊、闪光）神经病征（神经麻痹）胃肠道反应消化不良心率降低食欲不振头昏眼花，疲倦水肿红细胞、白细胞、血小板减少皮疹,
