1、BP神经网络在生存分析中的应用BP神经网络在生存分析中的应用 李丽霞,郜艳晖,张丕德,张瑛,邹宇华【摘要】 目的 探讨BP神经网络在生存分析中的应用。 方式 通过贲门癌预后的实例说明神经网络的持续时刻模型与离散时刻模型的利用。结果 所成立的神经网络生存分析模型有较好的预测能力。 结论 神经网络在生存分析中有专门大的灵活性，在模型中能够容纳非线性效应，协变量的效应能够随时刻而转变，不要求知足PH假定，有较普遍的应用前景。 【关键词】 BP神经网络；生存分析；贲门癌Abstract:Objective To explore the application of BP neural network
2、in the survival Three approaches have been illustrated how to fit survival model for carcinoma of the gastric The neural network models have good predictive BP neural network is very flexible without making assumption of proportionality of hazards,it can allow non-linear predictors and the effect of
3、 the covariates to vary over time,so it has broad application prospects.Key words:BP neural network; survival analysis; carcinoma of the gastric cardia生存分析（survival analysis）起源于19世纪对寿命表的分析，目前已普遍应用到临床研究中，能够处置含有删失值的数据，能够同时考虑事件发生的结局及发生结局的时刻。目前处置生存资料的方式有参数模型、非参数模型及半参数模型。参数模型对生存时刻的散布要求超级严格，医学资料中很少能知足；生存分
4、析中传统的回归模型，例如：Cox比例风险模型、加速失效时刻模型也要求模型知足必然的假设前提，而实际数据往往难以知足这些假设。神经网络最近几年来受到普遍的关注，在医学领域中的应用要紧预测与分类，与传统回归模型不同，它能够克服这些缺点，在模型中能够容纳非线性效应，交互效应、协变量的效应能够随时刻转变。目前国内研究神经网络在生存分析中的应用尚较少，本文拟探讨几种不同的神经网络生存模型在贲门癌预后中的应用。1 方式 BP神经网络是目前应用最多的神经网络，一样由一个输入层（input layer）、一个输出层（output layer）、一个或几个中间层（隐层）组成，每一层可包括一个或多个神经元，其中每
5、一层的每一个神经元和前一层相连接，同一层之间没有连接。输入层神经元传递输入信息到第一隐层或直接传到输出层，隐层的神经元对输入层的信息加权求和，加一个常数后，经传递函数运算后传到下一个隐层（或输出层），经常使用的传递函数是logistic函数，即h=1/(1+exp (z)，输出层神经元对前一层的输入信息加权求和经传递函数0（线性或logistic函数或门限函数）运算后输出，例如：若是输入为xi，关于含一个隐层的神经网络能够取得：g(xi,)=0(k+ikwikxi+jwjkh(j+iwijxi)（1） 表示未知的参数矢量（即各层的网络权值），BP神经网络一样采纳BP算法训练网络，训练开始时选择
6、初始值0，BP算法通过梯度下降法取得估量值，使得g(x,)能专门好地估量实测值，关于BP算法及改良可参考相关文献1。 利用BP神经网络模型成立生存分析模型，经常使用的方式有：持续时刻模型（continuous time models）与离散时刻模型（discrete time models）。 持续时刻模型（continuous time models） 最经常使用的是Faraggi和Simon2提出的方式，在Cox比例风险模型中,风险函数与时刻、协变量有如下关系：h(t,xi)=h0(t)exp (xi)（2） 通过最大化偏似然函数，利用Newton-Raphson法取得参数的估量值，此刻利
7、用神经网络的输出值g(xi,)来代替（2）中的线性项 xi，比例风险模型变成h(t,xi)=h0(t)exp g(xi,)，有偏似然函数：Lc()=iuexp jwjk/(1+exp (wijxi)/jRiexp jwjk/(1+exp (wijxj)(3) g(xi,)能够依托时刻和协变量转变，也确实是说协变量的效应能够随时刻而转变，这给咱们提供了一个能够处置删失变量但又不需要知足比例风险模型的PH假定的可供选择的方式。 离散时刻模型（discrete time models） 经常使用的模型有3：（1）直接预测患者是不是能够存活到某年(例如5年)，是最简单的神经网络模型，模型的输出层只有一
8、个神经元结点，如欲预测多个时刻点，那么需成立多个神经网络模型（每一个模型对应一个时刻区间)；（2）多个输出结点的单个神经网络模型。 输出层有单个结点的神经网络模型 是一个标准的分类神经网络模型，生存时刻被分成2个区间，例如生存时刻是不是大于5年。其似然函数为： patientsptii(1-pi)(1-ti)其对数似然函数为： patientstilog pi+(1-ti)log (1-pi) pi：第i个病人死亡的概率，ti：第i个观测在某时刻点（例如5年）的结果，如观测死亡，取值为1，不然取值为0。关于删失的观测不能简单地排除，如此会造成偏性，咱们利用Cox线性比例风险模型产生的个体预测值
9、对删失值做填补。 输出层有多个结点的神经网络模型 将生存时刻分成几个离散的区间，估量某个区间事件发生的概率。 不考虑时刻区间的顺序，有模型： log pk-log p1=k(X)(k=2,P) 从神经网络能够取得输出值yk：yk=iwikxi+jwjk1(iwijxi) （K=1，P） （那个地址咱们设k(x)=yky1），于是能够取得时刻区间k的概率：pk=exp (yk) l(yl)成立似然函数 patientsli k=mi+1pkimi：观测i存活的前一个生存区间，li：最后的时刻区间，pki：第i个病人在时刻区间k死亡的概率。 本次研究采纳灵敏度、特异度、一致性指数C(concord
10、ance index)4,5作为预测准确性的评判指标。一致性指数C是对含有删失数据的ROC曲线下面积的推行(generalization)，是指预测结果和实际结果一致的观看单位的对子数占总的有效对子数的比例,即C=一致的对子数/ 有效的对子数，C接近说明模型的预测性能差，接近1说明预测性能好。一致性指数的计算步骤为5：产生所有的病例配对。假设有n个观看个体,那么所有的对子数为C2n。排除两种对子:对子中具有较小观看时刻的个体没有达到观看终点及对子中2个个体都没达到观看终点。计算有效对子中,预测结果和实际相一致的对子数,计算一致性指数。2 实例分析 贲门癌是常见恶性肿瘤,对236例经手术切除但未
11、行放化疗的贲门癌患者随访，生存时刻为确诊到最后一次随访，按月记录，分析的协变量包括：性别、年龄、肿瘤的长度、组织学类型、大体分型、浸润深度、淋巴结转移情形、TNM分期等临床上可能的预后因素。为了减少训练时刻，先采纳COX比例危险模型对可能阻碍预后的因素进行挑选，采纳向前慢慢法，引入标准为，剔除标准为，结果显示对贲门癌患者生存率有阻碍的因素为：病人的肿瘤长度、淋巴结转移情形、组织学类型、挑选结果见表1。表1 贲门癌患者生存的COX慢慢回归分析结果（略） The result of Cox regression model for carcinoma of the gastric cardia B
12、P网训练集、校验集和测试集的确信 从原始数据中随机抽取80例作为训练集，80例作为校验集，76例为预测样本。 输入数据的预处置 使输入变量的取值落在0到1的范围内。关于肿瘤长度利用xi=xi max (x)进行归一化处置；病理分型为无序分类变量，以哑变量的形式赋值。 神经网络模型的成立及训练 选取Cox回归选出的3个变量作为网络的输入。成立输出层为1个结点的离散型神经网络时，将病人一辈子存时刻按下式分为两类作为输出变量yi（i=1,2,n），即yi=1 生存t5年0 生存t<5年；成立输出层为5个结点的离散型神经网络时，将病人一辈子存时刻分为5类作为输出变量yi，time<1 ye
13、ar，1 yeartime<2 year，2time<3 year，3time<5 year，time>5year。 利用Matlab软件成立神经网络模型，学习率为，传递函数采纳logistic传递函数,单结点网络的隐单元数为2，多结点网络隐单元数为3，采纳“早停止”策略避免过度拟合。 两种神经网络模型预测性能 利用灵敏度、特异度、一致性指数C评判模型的预测性能。表2 两种神经网络模型预测性能*（略） The predictive performance of three type of neural network*判定界值取3 讨论 神经网络已在语音识别、图像诊断分
14、析、临床诊断、高分子序列分析等许多方面取得了成功的应用，在医学研究领域，变量间关系往往超级复杂，神经网络正慢慢变成份析数据的流行工具，目前要紧应用于分类与预测，用于生存分析方面的研究还较少。国内黄德生5等成立利用BP神经网络成立time-coded model和single-time point model用于肺鳞癌预后预测，贺佳6等对肝癌术后无瘤生存期的预测做了应用尝试。 本文通过实例成立持续时刻模型与离散时刻模型探讨BP神经网络在生存分析中的应用，Faraggi提出的方式还能够扩展到其他能够处置删失数据的模型,例如加速失效时刻模型、Buckley-James 模型，但哪一种模型更好，还有待
15、进一步研究。神经网络在生存分析中的应用要紧在于7：个体患者预后的预测，研究预后因子的重要性，研究预后因子的彼此作用；关于预测变量的阻碍力强弱，说明性还有待进一步探讨。还有研究者在成立多个时刻区间的模型时将时刻区间也作为一个输入变量，也有学者将神经网络纳入Bayes方式的研究框架，神经网络成立的生存分析模型能够探测复杂的非线性效应，复杂的交互效应，相信会慢慢应用到生物医学研究领域。【参考文献】 1余雪丽.神经网络与实例学习M.中国铁道出版社,1996:56-61.2DAVID F,RICHARD S. A neural network model for survival dataJ. Stat
16、istics in Medicine,1995,14:73-82.3RUTH,RIPLEY,ADRIAN L,et al. Non-linear survival analysis using neural networksJ. Statistics in Medicine,2004,23:825-842.4贺宪民,贺佳,范思昌，等.Cox 模型与BP 神经网络在处置非线性数据时的性能比较J.数理统计与治理，2004，23（2）：69-72.5黄德生，周宝森，刘延龄，等.BP人工神经网络用于肺鳞癌预后预测J.中国卫生统计，2000，17(6):337-340.6贺佳，张智坚，贺宪民.肝癌术后无瘤生存期的人工神经网络预测J.数理统计与治理，2002，21（4）：14-16.7高蔚,聂绍发,施侣元，等.神经网络在生存分析中的应用进展J.中国卫生统计，2006，23（4）：358-360.
