1、甲磺酸阿帕替尼片说明书【艾坦药品名称】通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦英文名称：ApatinibMesylateTablets汉语拼音：JiahuangsuanApatiniPian【艾坦成份】艾坦主要成份为甲磺酸阿帕替尼化学名称：N-4-(1-氰基环戊基)苯基-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐分子式：C24H23N5O.CH4SO3分子量：493.58【艾坦适应症】艾坦单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。【艾坦规格】按阿帕替尼（C24H23N5O）计：0.425g。【艾坦用法用量】艾坦应在
2、有经验的医生指导下使用。推荐剂量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。肝肾功能不全患者的用药：目前尚无艾坦对肝肾功能不全患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用艾坦，重度肝肾功能不全患者禁用。剂量调整：在艾坦使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期（28天为一周期）
3、。当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过2周）直至状态缓解或消失，随后继续按原剂量服用。若2周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量：（1）次调整剂量：750mg，每日一次；（2）第二次调整剂量：500mg，每日一次（关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的“注意事项”）。如需要第三次调整剂量，则停药。对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应性地停用艾坦。尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用艾坦。择期手术之前，应暂缓艾坦使用（见“注意事项”）。【艾坦不良反应】临床试验资料为
4、确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项3期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176例患者服
5、用艾坦850mgqd治疗。72的受试者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTCAE3.0判断）发生率分别为92.05和71.43，3/4级不良反应的发生率为51.7和24.18。常见不良反应（发生率5）中，试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为6.25和6.59，常见的严重不良反应均为上消化道出血。另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机
6、、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究（n=141）提供了支持数据。该研究中接受850mgqd治疗的受试者共47例。研究人群基线特征与3期相似。850mgqd组有35例患者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。850mgqd组和安慰剂组不良反应（根据NCI-CTCAE3.0判断）发生率分别为78.72和56.25，3/4级不良反应发生率分别为34.04和16.67。特别关注的不良反应血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的3期临床研究中，试验组共62例（35.23）患者出现血压升高，其中8例为3级血压升高，未发生4级血压升高；安慰剂组有5例出现血压升高（5.49），均为1/2级，无3/4级血压升
7、高发生，两组均未出现高血压危象。发生血压升高的患者大多在服药后2周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好控制。蛋白尿：在3期临床研究中，试验组共78例患者（44.32）出现蛋白尿，其中4例为3级，未发生4级蛋白尿；安慰剂组共15例患者（16.48）出现蛋白尿，均为1/2级，无3/4级蛋白尿发生。蛋白尿一般在服药后3周左右发生，可通过暂停给药或剂量下调而缓解。手足综合征：在3期临床研究中，试验组共49例患者（27.84）发生手足综合征，其中15例为3级，未发生4级手足综合征。安慰剂组有1例患者（1.10）发生2级手足综合征。手足综合征多在服药后3周左右发生，对症治疗可减轻。
8、出血：在3期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组和对照组出血的发生率分别为19.89、24.18，中重度出血发生率分别为3.41、7.69。发生大便潜血的患者一般在服药后第1周期内发生。心脏毒性：在3期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生5例（2.84）和1例（1.10）心电图异常，包括窦性心动过缓、部分ST-T改变、心率减QT间期延长、急性心肌梗塞等。肝脏毒性：在3期临床研究中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、r-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶升高等，试验组与安慰剂组发生情况无显著差别。肝酶异常多数在服药后
9、第2周期开始发生。【艾坦禁忌】对艾坦任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、3-4级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。【艾坦注意事项】特别注意事项出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的危险。在阿帕替尼的2、3期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者，未发现艾坦相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际化标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。对于重度（3/4级）出血的患者
10、，建议暂时停药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。凝血功能异常（APTT1.5ULN或INR1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝血功能异常患者应慎用艾坦，服用艾坦期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT 间期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知
11、有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍继续，建议停药。对于出现3-4级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数50的患者建议停药。肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用艾坦。尚未在肝功能不全人群中进行研究，既往有肝功能不全患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药初的两个月内定期如每2周检测一次肝
12、功能）。重度肝功能不全患者禁用。当患者发生3/4级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶级总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续服用（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。一般注意事项血压升高：血压升高是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整艾坦剂量。如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4
13、级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。对于高血压危象的患者，发生期间应停用艾坦。蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。建议患者定期监测尿常规，在用药的初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。皮肤毒性：手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用艾坦后常见的
14、皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2级）。1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑或不影响正常活动的不适；2级定义为手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生手足综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保存皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如连续出现3次2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如
15、恢复用药后再次出现2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。腹泻：腹泻患者服用艾坦可能会影响艾坦的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用艾坦。服用艾坦期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前级手术后的30天内，暂时停止服用艾坦。对驾驶及操纵机器能力的影
16、响：在艾坦治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。患者须知1、目前尚无艾坦与其他化疗药物联合应用的数据，如与其他化疗药物联合应用，可能会增加不良反应发生率及严重程度，请在医师指导下谨慎使用。2、在动物试验中曾发现艾坦可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此育龄期男性和育龄妇女在用药期间及停药后8周内应注意避孕。3、对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、肾病综合征的患者，发生期间应停用艾坦。【艾坦孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：艾坦目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼发育延迟
17、并有致畸效应。建议育龄女性在接受艾坦治疗期间和治疗结束至少8周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间服用艾坦，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。哺乳期使用：艾坦目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚艾坦是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受艾坦治疗期间停止母乳喂养。【艾坦儿童用药】目前尚无艾坦用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用艾坦。【艾坦老年用药】目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在艾坦2、3期临床研究中，均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中2期研究中850mgqd组有12
18、例，安慰剂组14例，3期研究中试验组有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。【艾坦药物相互作用】艾坦尚未进行正式的药物相互作用研究。【艾坦药物过量】目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在艾坦1期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。【艾
19、坦临床研究】在两项随机对照研究中评价了艾坦单药用于晚期胃癌的疗效和安全性。【艾坦药理毒理】药理作用作用机制：艾坦为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。动物研究表明艾坦可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。毒理研究长期毒性：大鼠26周长期毒性研究（5,15,50mg/kg/天）显示艾坦无毒性反应剂量为5mg/kg（雌鼠）和15mg/kg（雄鼠）。毒性反应剂量为15mg/kg（雌鼠）和50mg/kg（雄鼠）。毒性反应包括雄性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变；雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降级肝肾功能的轻度改变，除
20、切齿的改变未能完全恢复外，其他改变在停药后基本恢复；犬39周长期毒性研究（20,60,120mg/kg/天）显示，仅20mg/kg1条雄性犬精子生成障碍，其它均未见药物相关性的变化，恢复期也未见异常改变，剂量20mg/kg为安全剂量。遗传毒性：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示艾坦无遗传毒性。生殖毒性：SD大鼠于妊娠第6-15天灌胃给予艾坦16mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为4mg/kg。艾坦尚未进行致癌性研究。【艾坦药代动力学】艾坦在36例健康受试者和52例转移性实体瘤患者进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究。【艾坦贮藏】遮光、密封，25以下保存。【艾坦包装】PVC铝塑泡罩板包装。7片/板，2板/袋/盒。【艾坦有效期】24个月。【艾坦执行标准】【艾坦批准文号】国药准字H20140103
