1、泰瑞沙甲磺酸奥希替尼片说明书样本泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片）阐明书【泰瑞沙药物名称】通用名称：甲磺酸奥希替尼片商品名称：泰瑞沙?/TAGRISSO?英文名称：OsimertinibMesylateTablets汉语拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian【泰瑞沙成分】泰瑞沙活性成分为甲磺酸奥希替尼化学名称：N-2-2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基-4-甲氧基-5-4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学构造式:分子式:C28H33N7O2CH4O3S分子量:595.71【泰瑞沙性状】泰瑞沙为浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。甲磺酸奥
2、希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。【泰瑞沙适应症】泰瑞沙合用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后浮现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者治疗。【泰瑞沙用法用量】泰瑞沙应由在抗肿瘤治疗方面富有经验医生处方使用。在使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC前，一方面需要明确EGFRT790M突变状态。应采用通过充分验证检测办法拟定存在EGFRT790M突变方可使用泰瑞沙治疗(详见注意事项)。剂量
3、泰瑞沙推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或浮现无法耐受毒性。如果漏服泰瑞沙1次，则应补服泰瑞沙，除非下次服药时间在12小时以内。泰瑞沙应在每日相似时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调节依照患者个体安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。浮现不良事件(AE)和毒性后减量原则请见表1。表1.浮现不良事件后甲磺酸奥希替尼片剂量调节原则特殊人群无需由于患者年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调节(见药代动力学)。肝功能损害轻度肝功能损害(总胆红素正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)
4、患者无需进行剂量调节，但此类患者仍应慎用泰瑞沙。中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙。(见药代动力学)。肾功能损害轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调节。重度肾功能损害患者使用泰瑞沙数据有限。终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算肌酐清除率(CLcr)20)不良事件为腹泻(42)、皮疹(41)、皮肤干燥(31)和指(趾)甲毒性(25)。导致剂量减少或中断治疗常用不良事件为心电图QTc间期延长(2.2)和中性粒细胞减少(1.9)。2或2以上患者报告严重不良事件为肺炎和肺栓塞。泰瑞沙治疗组4例患者(1)
5、浮现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告其他致死性不良事件涉及感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。泰瑞沙治疗组5.6患者因不良事件而中断治疗。导致中断治疗常用不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。表2两项全球单臂研究中发生率10所有NCICTCAE*级别不良事件及发生率2NCICTCAE*3-4级不良事件安全性数据总结(明确为药物不良反映某些)表3列举了服用泰瑞沙患者中常用药物不良反映(ADR)发生率。不良反映依照MedDRA系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列，其中频率ADR居首。在每个
6、频率类别内则按严重限度降序对ADR进行排列。此外，根据CIOMSIII常规概念对每项ADR相应发生频率进行了归类，这些发生频率类别为：极常用(1/10)；常用(1/100至1/10)；少见(1/1,000至1/100)；罕见(1/10,000至1/1,000)；极罕见(10，且下降至50。老年患者在临床研究期间服用奥希替尼患者中(N=411)，有46年龄达65周岁或以上，有13年龄在75周岁或以上。和年龄较轻受试者(470ms)(见不良反映)。如果也许，患有先天性长QT间期综合征患者应避免使用泰瑞沙。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知可以延长QTc间期药物患者应定期接受心电图(ECG)和
7、电解质监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期500ms患者应暂时停用泰瑞沙，直至QTc间期=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并浮现QTc间期延长和下列任何一种状况患者需停用泰瑞沙：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常症状或体征。心肌收缩力变化AURAex和AURA2临床实验中，具备基线和至少1次随访LVEF评估接受奥希替尼治疗患者中2.4(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降10，且下降至50。依照已有临床实验数据，尚不能拟定心肌收缩力变化与泰瑞沙有因果关系。对于有已知心血管风险及存在也许影响LVEF状况患者，需要考虑监测心脏功能，涉及在
8、基线和服药期间测定LVEF功能。对于泰瑞沙治疗期间浮现心脏事件有关症状和体征患者，需要考虑心脏监测涉及LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力影响泰瑞沙对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。【泰瑞沙孕妇及哺乳期妇女用药】男女性避孕育龄期女性服用泰瑞沙期间应避免妊娠。此类患者在完毕泰瑞沙治疗后下列时间内仍应使用有效避孕办法：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下降风险。妊娠当前还没有妊娠女性使用泰瑞沙数据，或数据非常有限。动物研究提示泰瑞沙具备生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见药理毒理)。依照作用机制及临床前数据，妊娠女性使用泰瑞沙时也许对胎
9、儿导致危害。除非患者临床状况需要采用泰瑞沙治疗，否则妊娠期间不得使用泰瑞沙。哺乳当前尚不明确泰瑞沙或其代谢产物与否会通过人乳汁排泄。此外，当前也没有充分信息表白泰瑞沙或其代谢产物会经动物乳汁排泄。然而，受乳胎仔体内检出了泰瑞沙及其代谢产物，并且对胎仔生长和存活也产生了不良影响(见药理毒理)。因而无法排除泰瑞沙对受乳婴儿会产生影响。因而，采用泰瑞沙治疗期间应停止哺乳。生育能力当前尚没有关于泰瑞沙对人体生育能力产生影响数据。动物研究成果提示，泰瑞沙对雌性和雄性生殖器官有影响，并且会损害生育能力(见药理毒理)。【泰瑞沙小朋友用药】年龄不大于18周岁小朋友或青少年患者使用泰瑞沙安全性和有效性尚不明确。
10、当前还没有这方面数据。【泰瑞沙老年用药】临床实验中，411例患者中187例(45)为65岁或65岁以上，54例患者(13)为75岁和75岁以上。基于年龄，未观测到有效性存在总体差别。摸索性分析显示，与不大于65岁患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反映发生率较高(32vs25)，因不良反映剂量调节更频繁(23vs17)。【泰瑞沙药物互相作用】药代动力学互相作用强效CYP3A4诱导剂可导致泰瑞沙暴露量下降。泰瑞沙也许增长BCRP底物暴露量。可增长奥希替尼血浆浓度活性物质体外研究证明，泰瑞沙重要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊
11、曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对泰瑞沙暴露量产生临床明显性影响(曲线下面积(AUC)增长24，Cmax下降了20)。因而，CYP3A4抑制剂不太也许对泰瑞沙暴露量产生影响。当前尚未拟定其他对泰瑞沙有催化作用酶类。可减少奥希替尼血浆浓度活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使泰瑞沙稳态AUC下降78。同样，代谢产物AZ5104暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82和78。建议应避免同步使用泰瑞沙和CYP3A4强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可减少泰瑞沙
12、暴露量，因而应当慎用，如有也许也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A强诱导剂合并用药难以避免时，需要增长奥希替尼剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4强诱导剂后三周，奥希替尼剂量可恢复至每日80mg。泰瑞沙禁止与圣约翰草合并使用(见禁忌)。抑酸药物对奥希替尼影响在临床药代动力学研究中，合并予以奥美拉唑并不会对泰瑞沙暴露量产生临床有关性影响。泰瑞沙可与变化胃内pH值药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度也许会被变化其他活性物质依照体外研究成果，泰瑞沙是BCRP转运蛋白一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，泰瑞沙与瑞舒伐她汀(一种敏感BCRP底物)合并使用后，后者AUC和Cmax分别增
13、长了35和72。服用泰瑞沙时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药暴露量增长而浮现耐受性方面变化。(见药代动力学)。在临床PK研究中，泰瑞沙与辛伐她汀(一种敏感CYP3A4底物)合并使用后，后者AUC和Cmax分别增长了9和23。该变化很小，因而不太也许具备临床意义。泰瑞沙不太也许与CYP3A4底物发生PK方面互相作用。除CYP3A4外，咱们未对受孕烷X受体(PXR)调控其他酶互相作用进行过研究。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下降风险。【泰瑞沙临床实验】在全球范畴进行了两项单臂、开放临床研究，入组患有EGFRT79
14、0M突变阳性非小细胞肺癌且既往全身治疗(涉及一种EGFR-TKI)浮现进展患者，分别为AURAex(II期扩展队列(n=201)和AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都规定为经中心实验室EGFR突变检测为EGFRT790M突变阳性NSCLC(研究中采用罗氏cobas?拟定肿瘤组织T790M突变状态)。所有患者接受泰瑞沙80mg每日一次剂量。这两项研究重要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR)依照RECISTv1.1评价客观缓和率(ORR)。次要疗效终点涉及：缓和持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。总体研究人群(AURAex和AURA2)基线特性有：中位年
15、龄63岁；13患者年龄75岁；女性(68)；白人(36)；亚洲人(60)。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69患者(N=282)接受过2种或2种以上既往治疗。72患者从不吸烟，99患者世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分，39患者具备脑转移(稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗)。大多数患者(83)在基线时已经浮现了内脏转移。AURAex研究和AURA2研究中位随访时间分别为6.9和6.7个月。AURA研究(I期)是一项开放、单臂剂量递增和扩展I期研究，其中各种剂量扩展组涉及271名患有局部晚期或转移性NSCL
16、C经治患者。在63名经中心实验室检测EGFRT790M阳性经治患者扩展队列中研究了泰瑞沙80mg每日一次疗效和安全性。既往治疗涉及EGFR-TKI和化疗。该T790M阳性研究人群(n=63)人口学特性有：中位年龄60岁；女性(62)；白人(35)；亚洲人(59)；世界卫生组织(WHO)体力状况评分0或1患者(100)；不吸烟者(67)。既往治疗线数范畴从1线到9线。中位随访时间为8.2个月。表5总结了AURA研究及研究汇总分析(AURAex和AURA2)疗效。表5.AURA研究疗效成果在所有预先定义亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中，客观缓和率都超过50。在总体人群中，86(227/26
17、3例)在初次影像学扫描时(6周)浮现了疾病缓和；96(253/263例)在第2次影像学扫描时(12周)浮现了疾病缓和。在EGFRT790Mdenovo突变患者中尚未进行临床研究。AURA17(n=171)是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具备EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准EGFR-TKI药物治疗后浮现疾病进展患者中安全性和疗效。在近期治疗时浮现并证明疾病进展后，需要实行活检，以便中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测(研
18、究中采用罗氏cobas?拟定肿瘤组织T790M突变状态)。本研究有效性重要目是盲态独立中心审核(BICR)通过RECIST1.1版本评估客观缓和率(ORR)。有效性次要目是评估缓和持续时间(DoR)，疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。AURA17患者基线特性如下：本研究中大某些患者为女性患者(117/17168.4例)、亚洲患者(168/17198.2例)和中华人民共和国患者(148/17186.5例)。研究入选时患者中位年龄为60.0岁(范畴：2682岁)，50且65岁年龄组患者比例(79/17146.2例患者)。31.6患者(N=54)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗
19、)，68.4患者(N=117)接受过2种或2种以上既往治疗。大某些患者为转移性NSCLC(168/17198.2例患者)、组织学类型腺癌(165/17196.5例患者)并且WHO体力状况为1(145/17184.8例患者)。基于基线时靶病灶(TL)长径总和，实验开始时肿瘤负荷平均值为66.1mm(sd，33.55)，且大某些患者基线TL大小为40至79mm(77/17145.0例患者)。多数患者有内脏转移(141/17182.5例患者)。中位随访时间为4.2个月。表6总结了AURA17研究疗效。表6AURA17研究疗效成果【泰瑞沙药理毒理】药理作用奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制
20、剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)非小细胞肺癌细胞株具备抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具备药理学活性代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物10)，其抑制作用特性与奥希替尼相似。AZ7550效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)活性较强。体外实验显示，在临床浓
21、度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK活性。毒理研究遗传毒性:奥希替尼Ames实验、小鼠淋巴瘤细胞实验、大鼠在体微核实验成果均为阴性。生殖毒性:动物研究显示，奥希替尼也许会损害雄性动物生育力。大鼠和犬予以奥希替尼1个月或更长时间，睾丸浮现退行性变化，大鼠中变化具备可逆性。大鼠予以奥希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增长，提示雄鼠生育力下降。依照动物研究成果，奥希替尼也许损害雌性动物生育力。重复给药毒性实验成果显示，大鼠予以奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg
22、下AUC0.3倍时，观测到大鼠处在不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化观测成果具备可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天予以奥希替尼20mg/kg/天(约为人推荐剂量80mg/天下Cmax1.5倍)，奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起初期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具备可逆性。大鼠胚胎/胎仔发育毒性实验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第220天)予以奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量1.5倍)，可见着床后丢失和胚胎初期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第616天)予以
23、奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时0.1倍)，与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增长。围产期毒性实验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天予以奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增长；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增长，幼仔平均体重在哺乳期第46天开始增长。致癌性:当前尚未开展奥希替尼致癌性研究。【泰瑞沙药代动力学】泰瑞沙药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。根据群体药代动力学分析，泰瑞沙血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20至240mg
24、剂量范畴内，泰瑞沙AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时给药间期内普通会保持在1.6倍范畴之内。吸取口服奥希替尼后，奥希替尼血浆峰浓度在中位tmax(小值-值)6(3-24)小时达到，某些患者在给药后24小时内会浮现数个峰值。未对奥希替尼生物运用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行临床药代动力学研究，食物不会对泰瑞沙生物运用度产生临床明显性影响。(AUC增长了6(90CI-5,19)，而Cmax下降了7(90CI-19,6)。健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后予以泰瑞沙80mg片剂，泰瑞沙暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增
