1、藿香正气水生产工艺规程甘肃佛仁制药科技有限公司 GMP 技术文件产品生产工艺规程（二0 一 0 年版）藿香正气水甘肃佛仁制药科技有限公司产品生产工艺规程编GY/08-46-B号标藿香正气片生 产工艺规程页共 32页、第1题码页执2011 年月行日颁GMP 综合分发行政管理 办分发部门办公室部门公室发数起起草审核审核日批批准草人日期人期准人日期说 明由于企业扩大了生 产范围，按甘肃佛仁制药科技有限公司文件起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管管理程序及企业内控质量标准管理程序的规定，本技术文件于 2011年 01月年经过制定人、审核人、批准人签字确认后，由质量部门发布，并对相关人员进行培训，于
2、执行日期起执行。产品工艺规程具有法定意 义，代表了产品生产和质量控制方面有关法律、法规的符合性和 质量安全保 证性的内容。任何部门及个人无 权更改，如有变更，请按规定的程序 进行。申请修订（修改）时，其修改内容及记录作为历史沿革文件，以本规程附件的形式一并存档。1 333579131419221222325262628292930311 “ ”32010 年版一部，属企业仿制产品。2、产品特点：（1）性状: 本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。（2）功能主治：解表化湿，理气和中。用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症 见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；胃肠型感冒见
3、上述证候者。（3）用法用量：口服。一次510 毫升，一日 2 次，用时摇匀。（4）规格：每支装10ml（5）包装：药用玻璃瓶装，1010毫升 /支/盒（6）有效期：2年（7）贮藏：密封。3、分类管理：属于按甲 类非处方药管理的品种，2009 年国家基本药物。4、批准文号：国药准字 Z62020906二、处方及处方依据1、标准处方（2050ml、205 支）苍术 160g陈皮 160g厚朴（姜制）160g白芷240g茯苓 240g大腹皮 240g生半夏 160g甘草浸膏20g4广藿香油 1.6ml 紫苏叶油 0.8ml2、生产处方（1000000ml 10 万支）苍术 78kg 陈皮 78kg
4、厚朴（姜制）78kg 白芷117kg茯苓 117kg 大腹皮 117kg 生半夏 78kg 甘草浸膏9.8kg广藿香油 780.5ml 紫苏叶油 390.2ml3、处方依据：中华人民共和国 药典2010 年版一部，1233 页。三、生产工艺流程图藿香正气水生 产工艺流程图中净 制 辅料（生姜）切 制炮 制干 燥配 料 配 料粗粉碎 渗 漉 温 浸 煎 煮5回收乙醇甘草浸膏混合渗漉液溶 化合并各提取液浓 缩 挥发油配 料内包材料静 置10万级净化灌 装 灭 菌 灯 检贴 签外包材料外包装 检 验入 库四、制剂处方中中药材前处理和炮制（一）制剂处方中药材的投料 规格和投料量的有关 规定1、按药典2
5、010 年版（一部）“凡例 ”规定，制剂处 方中的 药味，均指饮片，需经炒、蒸、煮等或加辅料炮炙的，处方中用炮制品名。2、制剂中使用的 饮片规格，应符合相应品种的实际工艺要求。63、制剂处方中规定的药量，系指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的 药量。生产中应按处方量或标示量 100%投料。（二）制剂处方中中药饮片炮制方法和依据1、苍术：投料的本品 为不规则类圆 形或条形厚片。如果 进购和验收均按中 药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，洗净，润湿，切厚片，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010 年版（一部）（附录 D 药材炮制通 则）和同版药典收载
6、的“苍术 ”质量标准【炮制】项。2、陈皮：投料的本品 为不规则条状或 丝状。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，喷淋水，润透，切丝，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010 年版（一部）（录附D 药材炮制通 则）和同版药典收载的“陈皮”质量标准【炮制】项。3、厚朴：投料的本品 为炮制品厚朴（姜制），呈弯曲的丝条状或单、双卷筒状。如果 进购和验收均按中 药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，刮去粗皮，洗净，润透，切丝，干燥，备用。（2）厚朴（姜制）：将生姜洗 净，捣烂，加水适量，压榨取汁，姜渣再加水适
7、量重复 压榨一次，合并汁液，即为“姜汁 ”。如用干姜，捣 碎后加水煎煮二次，合7并，取汁。取厚朴 丝，加姜汁拌匀，置锅内，用文火少至姜汁被吸尽，取出，晾干。每 100kg 净厚朴丝，用生姜 10kg。（3）炮制依据：药典2010 年版（一部）（录附D 药材炮制通 则）和同版药典收载的“厚朴 ”质量标准【炮制】项。4、白芷：投料的本品 为类圆形的厚片。如果 进购和验收均按中 药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，润湿，切厚片，干燥（低温干燥）备，用。（2）炮制依据：药典2010 年版（一部）（录附D 药材炮制通 则）和同版药典收载的“白芷 ”质量标准【炮
8、制】项。5、茯苓：投料的本品 为切制的厚片或 块。如果进购 和验收均按 “茯苓个 ”标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取净制后茯苓个，浸泡，润后稍蒸湿，及 时切厚片，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010 年版（一部）（录附D 药材炮制通 则）和药典2010 年版（一部）“茯苓 ”质量标准【炮制】项。6、大腹皮：投料的本品 为切段 “大腹皮 ”或“大腹毛 ”。（1）取净制后大腹皮，浸泡，润后切段，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010 年版（一部）（录附D 药材炮制通 则）和8药典2010 年版（一部）“大腹皮 ”质量标准【炮制】项。7、生半夏：投料的本品 为半夏生品
9、。（1）取原药材，拣去杂质，用时捣碎。（2）炮制依据：药典2010 年版（一部）（录附D 药材炮制通 则）和药典2010 年版（一部）“半夏 ”质量标准【炮制】项。8、甘草浸膏：（1）取甘草，润湿，切片，加水煎煮三次，每次2 小时，合并水煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，调节含量使符合 规定，即得。（2）制备依据：药典2010 年版（一部）“甘草浸膏 ”质量标准。三中药饮片按品种工 艺要求的前 处理过程苍术、陈皮、厚朴、白芷在前处理车间分别粉碎成粗粉，准确平衡粗粉量，取粉碎后的量分 别是苍术 78kg、陈皮 78kg、厚朴（姜制）78kg、白芷 117kg。被备渗漉用。四中药材前处理过程和炮制工 艺
10、要求1、中药材前处理生产区域为一般生产区，其中“精制、干燥、包装”和毒性药材等生产工序为生产控制区。2、生产操作前，各工序必 须按岗位操作规程和清 洁规程检查：物料、设备、工作现场、工作间、容器具、计量器具等的各种状 态标志，处于“合格 ”、“完好 ”、“清洁”、“清场合格 ”状态时 ，才能进行生产。93、生产控制文件和生 产记录准备齐全。4、洗药用水为饮用水，药材洗涤用流动水，洗过药材的水不能冲洗其他药材。5、洗涤后的药材、切制及炮制后的 药材不能露天干燥。6、“生半夏 ”有毒，生产操作必 须单独进行，处方中的是生半夏，管理及生产必须严格执行毒性药材管理规定。7、除购进的饮片经进厂检验合格可
11、直接投料外，中 药材必须经过制剂处方中饮片规格要求进行加工，进一步加工 应符合相应品种的实际工艺要求。8、按品种的 实际工艺要求在前 处理中需 进一步加工的 药材或饮片，备渗漉的粉成粗粉 规格；备直接入药的细粉粉成粗粉 规格后，应符合中间产品的质量标准；备水煎、回流提取的药材用饮片直接投料。9、药材损耗 = (处理前重量 处理后重量 )/ 处理前重量 100%，处理后量保持和生 产处方一致（指切碎、破碎或粉碎后的药量）。10、在前处理车间生产后中药饮片、炮制品严格按内控 质量标准检验，合格后方可进行下工序的生 产（或入库净药材库暂存）。五、提取生产操作过程及工艺条件一提取操作过程及工艺条件1、
12、药材投料、提操作过程：（1）投料批量： 10 万支 /批（1000L）10（2）投料处方：苍术 78kg 陈皮 78kg 厚朴（姜制）78kg 白芷 117kg茯苓 117kg 大腹皮 117kg 生半夏 78kg 甘草浸膏9.8kg广藿香油 780.5ml 紫苏叶油 390.2ml（3）苍术、陈皮、厚朴、白芷渗漉提取生产过程：取苍术、陈皮、厚朴、白芷分别粉碎成粗粉，使成 处方量，分别用60%乙醇 为溶剂，浸渍 24 小时后进行渗漉，前三种各收集初漉液195L ，后一种收集初漉液 244 L，备用，继续分别渗漉，收集各 续漉液至无色，合并各渗漉液，减 压浓缩 回收乙醇后，总液量控制在 350L
13、 10L范围内，备用。（4）茯苓温浸提取生产过程：取处方量的茯苓加水（8 倍量）煮沸后，80 温浸二次，第一次 3 小时，第二次 2 小时，取汁，备用。（5）生半夏加工及煎煮提取生 产过程：取处方量破碎后的生半夏，用冷水浸泡，每 8 小时换水一次，泡至透心后，另加干姜 6.58，加水（8 倍量）煎煮二次，第一次 3 小时，第二次 2 小时；合并煎液，备用。11（6）大腹皮煎煮提取生产过程：取处方量大腹皮，加水（8 倍量）煎煮3 小时，煎液备用。（7）甘草浸膏加入工生产过程：取处方量甘草浸膏打碎后，水煮化开；煎液 备用。（8）各提取液总混合生产过程：合并苍术、陈皮、厚朴、白芷渗漉液，茯苓、生半夏
14、、大腹皮、甘草浸膏各煎液，滤过，滤液减压浓缩至 680L20L范围内，备用。2、药材投料、提操作工艺条件：（1）投料前，首先由QA 检查员检查 上品种或上批次 产品生产后的清场记录 和清场合格证，检查是否符合 规定要求，符合要求有 签字的方可进行本批生 产。（2）由工艺技术员（或车间负责 人）检查设备 、仪器、仪表等是否可靠和灵敏，确认后方可进行压力容器的生 产使用。（3）投料员核对本批生产处方中中 药材的品名，规格、数量、批号（编号），称量、复核无误后，方可进行配料混合。并立即填写投料 记录。（3）中药材不得直接接触地面。（4）煎煮时间是指沸腾时间 。蒸汽压力控制在 0.2MPa 以下。（5
15、）使用乙醇的容器、管道一定要密闭。（6）在生产区域和操作 过程中严禁明火、超压作业。二浓缩操作过程及工艺条件121、浓缩操作过程：将苍术、陈皮、厚朴、白芷渗漉液，茯苓、生半夏、大腹皮、甘草浸膏各煎液合并，滤过，滤液减压浓缩至 680L20L范围内，用200 目筛网滤过，静置48 小时，取上清液装桶，包装，贴签，检查，存入中转室，备用。2、浓缩工艺条件：（1）浓缩罐真空度控制在 0.065MPa，蒸汽压力控制在 0.2 Mpa。（2）严密监视浓缩 罐液面高度，料液不得高于第一 视镜，防止冲料。（3）浓缩到第二视镜以下时，从检察口放液，测定相对密度。（4）严防浓缩过度，产生焦块和粘壁，影响产品质量
16、及设备使用。（5）认真填写生 产记录 。（6）严禁明火作 业，各浓度酒精存放 规范。（7）生产的中间产品严格按内控 质量标准检验，合格后方可进行下工序的生 产。（8）料液装入 洁净容器内，密闭包装，贴签（品名、规格、批号、数量等），挂物料标志卡，存入中转室，备用。（9）本工序中的收膏操作按 洁净区管理要求 进行。六、藿香正气水制剂操作过程及工艺条件一配制生产操作过程及工艺条件131、配制生产操作过程：（1）生产处方配料表（10 万支 /批、1000L）品数 量说明名药材提取液本批提取约 700L全量紫苏叶油390.2ml用乙醇适量溶解后加入广藿香油780.5ml用乙醇适量溶解后加入纯化水适量用
17、 95%乙醇 调节使含乙醇适量醇量在40% 50%（附 录 M ）。合 1000L计（2）配制生产操作过程： 根据 10 万支所投中 药材出膏量，按配料罐的生 产能力 50 万毫升计量范围内，计算配料混合次数，均匀分 摊每配料罐混合 时应加入的清膏与 辅料量。本批量生产配制 2 罐后，总混。 将生产处方量药材提取液，倒入配料罐中，加 热煮沸，保持微沸状态 30 分钟，用0.8m 孔径钛棒（微孔滤膜）加压过滤，在密闭状态下放至常温；加用乙醇溶解后的广藿香油和紫 苏叶油，混合搅拌 20 分钟后，加入 95%乙醇及 纯化水适量，调节含醇量在 40%50%，并且使总量至 1000L，即得。142、配料
18、工艺条件：（1）核对生产中细粉及辅料的品名、规格、批号（编号）、数量。（2）设备、器具按清洁规程清洁后使用。设备初洗用水 为饮用水，设备终洗用水为纯化水。（3）必要时，配料前用 75%的乙醇 对设备 、容器的内壁 进行擦拭及消毒。（4）计算、称量、投料必须有复核人复核，操作人 员及复核人均 应在记录上签字。（5）室内洁净级别 要达 100，000 级。（6）操作人员不得裸手操作。二灌装生产操作过程及工艺条件1、洗瓶、瓶子灭菌操作过程及工艺条件：A、洗瓶、瓶子灭菌操作过程：（1）将瓶子正向转移至清洁的周转盘中，待洗瓶机空载 10 分钟后，上机洗瓶，依次开动饮用水、纯化水、洁净高压空气、高热空气各
19、喷头，进行洗瓶、干燥、灭菌操作过程。（2）剔除不规格瓶和碎瓶，反向转移至清洁的周转盘中，待用。B、洗瓶、瓶子灭菌工艺条件：（1）设备、器具按清洁规程清洁后使用。设备初洗用水 为饮用水，设备终洗用水为纯化水。（2）瓶子初洗用水为饮用水，终洗用水为纯化水，纯化水用新水，15饮用水和纯化水混合后的循 环水，每 4 小时更换新水。（3）热风循加热温度设定为 180 。瓶子与热空气接触 时间不少于 8分钟。（4）瓶子灭菌后取样检查细 菌和霉菌数，细菌菌落在 5 个以下，霉菌为“0。”2、理盖、瓶盖灭菌生产操作过程及工艺条件：A、理盖、瓶盖灭菌生产操作过程：将瓶盖转移至清洁的周转盘中，用饮用水冲洗后，再用
20、纯化水冲洗，淋干，按生产量转移至臭氧 灭菌柜中，开机灭菌 1.5 小时后，装入洁净容器中备用。B、理盖、瓶盖灭菌工艺条件：根据臭氧 设备 最低的臭氧消毒 浓度为 10PPm，即 20mg/m3（1PPm=2mg/m3）才能有效进行消毒。通过验证的灭菌时间一般为 115.小时。臭氧确保 灭菌在 1.5 小时以上，达到灭菌后取样检查细 菌和霉菌数为双“0。”5、灌装生产操作过程：A、灌装生产操作过程：（1）罐装前，如果停机48 小时的，先用 75%的乙醇作 为罐装物 对容器管道、活塞、针头进 行消毒，12 小时后，再纯化水作 为罐装物 对16容器管道、活塞、针头进行清洗，针头至少喷出纯化水 10
21、次为止。（2）罐装时必须进行试灌，试灌的工作内容有：检查最低装量（低装量检查法，每支装量应不少于标示量的 93%）、压盖的适宜程度、密封性、外观。试灌的料液及 时回收。（3）正式罐装，每20 分钟取样检查装量，依次取 5 支，平均装量应不少于 标示量，同时，每支装量应不少于 标示量的 93%。（运行中影响装量的因素主要是高槽的液位，注意保持高槽的液位相 对稳定）。B、理盖、瓶盖灭菌工艺条件：灌装机每次停机需 12 小时后在开机的，无 论是否更 换品种和批次，都要按清洁规程进行彻底清洁，逐个清洁和检查活塞是否灵活，管道、针头是否堵塞。三灭菌生产操作过程及工艺条件1、灭菌操作过程：（1）采用高压灭
22、菌柜，饱和蒸汽外加 热的方法对瓶内液体 进行灭菌。（2）检查各部件是否完好， 门上部件是否 损坏或松 动，设备状态标志是否为“已清 洁”。（3）开门：启动面板上人机界面（触摸屏）显示神农商标，按“神农商标”进入“主控界面 ”画面，按“前门操作 ”键，显示“前门操作 ”画面，按“前门真空 ”键，门圈真空系 统（真空泵、门圈真空阀、真空泵用水阀）启动，17抽排门圈内密封用 压缩空气。约 15 秒钟以后，按“开前门”键，前门锁紧机构开启，用手拉开前 门。（4）装载：将灭菌物品装入 灭菌车，利用搬运车移至柜门，送入灭菌腔。（5）关门：装载完毕，用手把门关上，并按住门板，同样在“前门操作”界面下，按“关
23、前 门”键，前门锁紧 机构锁住。（6）密封：如果此时前后门均为关闭位，准备进行灭菌操作，即可将门圈密封。（7）自控运行：在“主控界面 ”画面中按 “自控界面 ”键，将转入自动控制界面。此时按下“启动”操作 键，设备将按预设程序自动运行，画面将同时动态显 示实时工况。 灭菌室压力、温度维持在设定范围内，到设定灭菌时间，结束灭菌。（8）结束：灭菌室压力降至 O Mpa，结束灯亮，等待 30 分钟后（注意防爆），按门真空 15 秒后，开门取物。2、灭菌工艺条件：灭菌工序的要点是：控制合理的 压力、温度、时间，应按药材污染程度确定，一般设定为压力 0.2 Mpa、温度 121 、时间 1520 分钟。
24、四灯检及检漏生产操作过程及工艺条件1、灯检及检漏生产操作过程：（1）将灭菌后的中 间产品逐盘逐个上灯 检机，上机时水平目 视装18量，有变化的进行剔除，随机取出数支用手适 劲旋动瓶盖，检查有无松动的瓶子，判定是否会漏液。（2）调节传送速度，使目视镜中的每支瓶子能 够完全看清楚。（3）对有斑点、斑块、玻屑、异物、明显沉淀的进行剔除。（4）计算物料平衡。2、灯检及检漏工艺条件：选择责任心强，并且视力好的人 员在本岗位上岗。五外包装操作过程及工艺条件1、外包装操作过程：（1）按批生产指令领取经检验合格的半成品及相 应规格的包装材料。（2）由专人调整生产批号、生产日期、有效期打印字 头，并与本批的内包
25、装半成品的生 产批号、生产日期、有效期编码完全相同。（3）按领料印字 分发 折盒 贴瓶签-装盒 装 说明书 封口装箱 打包的程序依次 进行包装。2、外包装工艺条件：（1）包装物必须是经检验合格的半成品及相 应规格的包装材料。包装前必 须清场，包装结束后准确 统计物料的领用数、使用数、破损数及剩余数，计算成品率，对物料平衡 进行处理。（2）入库前，及时请验 。19（3）按成品质量标准检验合格后，方可入库，存放在合格品区。七、原辅料的质量标准和检测方法一原料的质量标准和检测方法苍术、陈皮、厚朴（姜制）、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、 紫苏叶油十味 药材均收载于中华人民共和国 药典
26、2010年版一部，其质量标准和检测方法均按各自的 质量标准和检测方法进行。二辅料的质量标准和检测方法1、乙醇：收载于中华人民共和国 药典2010 年版二部。按本品内控质量标准和检测方法进行检验。2、纯化水：收载于中华人民共和国 药典2010 年版二部。按本品内控质量标准和检测方法进行检验。八、中间产品质量标准和检测方法一藿香正气水配制液质量标准和检测方法：【产品名称】 藿香正气水配制液【成份】苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油。辅料为乙醇。【性状】本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。20【鉴别】（1）取本品20ml，用环己烷振摇提取 2 次，每次25ml，合并环己烷液，低温蒸干，残渣加环己烷 1m 使溶解，作为供试品溶液。另取苍术对照药材 0.5g，加环己烷 2ml，超声处理 15 分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述供试品溶液 8l、对照药材溶液 5l，分别点于同一硅胶 G 薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯（20 ：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 5%的对二甲氨基苯甲 醛 10%硫酸乙醇溶液，加 热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（2
