1、4对乙酰氨基酚的生产工艺规程完整文件编号：SOP-MF-301-44 XXX药业有限公司现行文件对乙酰氨基酚的生产工艺规程起草人： 起草日期 年 月 日审阅人： 审阅日期 年 月 日审核人： 审核日期 年 月 日批准人： 批准日期 年 月 日执行日期 年 月 日发放部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份一、产品概述4二、原辅料、包装材料质量标准及规格5三、化学反应式和工艺流程图7四、生产工艺规程14五、中间体和半成品质量标准和检测方法 16六、技术安全与防火 18七、综合利用与“三废”治理 25八、操作工时与生产周期 26 九、劳动组织与岗位定员 26十、设备一览表及主要设备生产能力 2
2、6十一、原材料、动力消耗定额和技术经济指标27十二、物料平衡27 十三、补充部分28附录：有关规定、理化常数及换算 28 附页：文件修订记录28一、 产品概述（1）产品名称中文名：对乙酰氨基酚又称：对羟基苯基乙酰胺化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺拼音：Duiyixiananji英文名：4-acetamino phenol; （2）产品结构式 结构式： 分子式：C8H9NO2 分子量：151.170CAS No.：103-90-2（3）执行标准：国家食品药品监督管理局标准（试行）YBH13062006（4）理化性质性状：白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。熔点：168-172相对密度：1.29
3、3(21/4)相对密度：1.293(21/4)其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。 (5)药理作用：本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。可用于治疗发热，也可用于缓解轻、中度疼痛，如头痛 、 肌肉痛 、关节痛以及神经痛、痛经 、癌性痛和手术后止痛等。本品无明显抗炎作用。 （6）包装规格：片剂0.1g，0.3g,0.5g；胶囊剂0.3g，咀嚼片80mg，0.
4、16g，泡腾片0.5g；缓释片0.325g，0.5g，0.65g；分散片0.1g；溶液剂5ml;凝胶剂5g；糖浆剂15ml；颗粒剂1g。 包装材料：铝塑包装 贮藏条件：遮光，密闭保存。二原辅料、包装材料规格、质量标注物料名称对氨基苯酚编号规格标准编号 质量标准项目性状：白色片状晶体。稍溶于水和乙醇，几乎不溶于苯和氯仿，溶于碱液后很快变褐色。指标备注贮存时要避光，防止受热、受潮。按有毒危险品规定贮运。包装规格每桶净重35kg、40kg或50kg。包装材料采用铁桶、纸桶或纤维板桶内衬塑料袋包装材质要求采用铁桶、纸桶或纤维板桶内衬塑料袋包装物料名称苯酚编号规格标准编号 GB/T 3392001质量标
5、准项目外观与性状：白色结晶，有特殊气味。沸点()：181.9 熔点()：40.6室温时稍溶于水，与大约8%水混合可液化，65以上能与水混溶，几乎不溶于石油醚。 指标备注储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。避免光照。库温不超过30，相对湿度不超过70%。包装密封。包装规格 包装材料材质要求物料名称乙酸编号规格标准编号 GB/T 676-2007 质量标准项目外观及气味：无色液体，有刺鼻的醋味。溶解性：能溶于水、乙醇、乙醚、四氯化碳及甘油等有机溶剂。凝固点():16.7 沸点（）：1183指标备注适装舱型：不锈钢舱包装规格包装材料材质要求物料名称亚硫酸氢钠编号规格99.5%标准编号 质量标准项
6、目白色结晶性粉末，有二氧化硫的气味，可溶于水，也微溶于醇。其在空气中易被氧化为硫酸盐。指标备注密封阴凉干燥保存。储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。防止阳光直射。包装密封。应与氧化剂、酸类、碱类分开存放，切忌混储。不宜久存，以免变质。储区应备有合适的材料收容泄漏物。包装规格25、50、1000千克/袋包装材料外用聚丙烯编织袋、内衬聚乙烯塑料袋,或纸塑复合袋、牛皮纸袋材质要求外用聚丙烯编织袋、内衬聚乙烯塑料袋,或纸塑复合袋、牛皮纸袋物料名称亚硝酸钠编号规格标准编号 质量标准项目外观 白色或微带淡黄色斜方晶系结晶或粉末。无味，易潮解，有毒，微溶于醇及乙醚，水溶液呈碱性，PH值约为9。有吸湿性。
7、相对密度2.17。熔点271。指标备注宜放在低温、干燥、通风库房内。门窗严密，防止日光直晒。可与硝酸铵以外的其它硝酸盐同库存放，但与有机物、易燃物、还原剂隔离存放，并隔绝火源。密封阴凉干燥保存包装规格包装材料两层塑料袋或一层塑料袋外麻袋、塑料编织袋、乳胶布袋；塑料袋外复合塑料编织袋螺纹口玻璃瓶。材质要求两层塑料袋或一层塑料袋外麻袋、塑料编织袋、乳胶布袋；塑料袋外复合塑料编织袋螺纹口玻璃瓶。包装材料材料名称质量标准规格单位每万板理论用量损耗%每万板实际用量药品包装用铝箔内控质量标准1150.024kg3.263.392药用聚氯乙烯硬片内控质量标准1150.3淡蓝色kg22.8826.624印刷小
8、纸盒内控质量标准1206020个100000.810080说明书132112张100000.510050POE热收缩膜内控质量标准20012060双层膜宽240单层膜厚1.5丝kg1.96752.065纸箱内控质量标准620425315个20/20合格证13095张20/20纸箱隔板内控质量标准600400块40/40封箱带宽60米32.8/32.8包装方式：10片/板板/小盒500板/箱（10小盒/中包装）三化学反应式和工艺流程图1.对亚硝基苯酚的制备主反应： 亚硝酸钠 硫酸 亚硝酸 硫酸氢钠 69 98 47.013 138.08苯酚 对亚硝基苯酚94.11 123.11副反应： 亚硝酸
9、水 三氧化氮 一氧化氮 二氧化氮47.013 18 76.02 30.01 46.012.对氨基苯酚的制备主反应：对亚硝基苯酚 硫化钠 对硝基苯酚钠 硫代硫酸钠123.11 78.18 161.09 248.18对硝基苯酚钠 对氨基苯酚 硫酸钠161.09 109.13 142.06副反应：对亚硝基苯酚 对硝基苯酚123.11 139.113.对乙酰氨基酚的制备对氨基苯酚 乙酸 对乙酰氨基苯酚 109 60.05 151副反应:较高温度时对氨基苯酚缩合工艺流程简易图对亚硝基苯酚的制备工艺流程简易方框图对氨基苯酚的制备工艺流程简易方框图粗对氨基苯酚对氨基苯酚水硫酸活性炭重亚硫酸钠氢氧化钠废活性炭
10、滤液调PH升温保温脱色压滤冷却调PH离心对氨基苯酚的制备工艺流程简易方框图对氨基苯酚冰乙酸母液乙酰化蒸馏冷却结晶甩滤洗涤粗对乙酰氨基酚乙酸滤液滤液废水处理50%乙酸稀乙酸水 乙酰化工艺流程简方框图活性炭水粗对乙酰氨基酚沸腾脱色调PH趁热压滤冷却结晶离心洗涤干燥对乙酰氨基酚滤液废水处理滤液浓缩结晶离心1:1盐酸亚硫酸氢钠水，纯水精制工艺流程简易方框图4.设备流程图（略）四生产工艺过程1.对亚硝基苯酚的制备a配料比：苯酚：亚硝酸钠：硫酸=1:0.95:0.83（质量比）b操作过程反应罐中加入规定量的冷水和亚硝酸钠（4:1），剧烈搅拌下加入碎冰，然后倾入酚溶液液态酚中加入水（约酚重的10%）使成均匀
11、絮状微晶。维持温度在-50下约在2h内滴加规定量的40%硫酸。酸加完后，反应液PH为1.50.3，呈红棕色，有大量红烟出现。此后再继续搅拌1.52.0h反应液色泽变浅，反应毕。静置，经离心分离得浅黄色对亚硝基苯酚固体，于冰库中存放，供短期内使用，避免暴露于空气及日光中，防止变黑和自然。C重点工艺控制点项目要求检测频次执行标准T-50，反应半小时一次PH1.50.3每批一次酚的微晶化絮状每批一次产物的储存条件和使用期限冰库中存放，避免暴露于空气及日光中，供短期内使用一天一次d反应终点控制：比色法e注意事项工艺：温度不能太高 配料比：NaNO2量过量 产物要避光避氧。安全：H2SO4有强腐蚀性 产
12、物会自然 防止跑，冒，滴，漏。意外：停电，停水，应立即停止加料2.对氨基苯酚的制备a配料比: 对亚硝基苯酚：硫化钠 =1:0.76（质量比） 粗对氨基苯酚：硫酸：NaOH：活性炭 =1:0.43：0.15:0.012（质量比）b操作过程在3850搅拌，将对亚硝基苯酚缓缓加入盛有38%45%硫化钠溶液的还原罐中，约1h加毕，继续搅拌20min，检查终点合格，升温至70保温反应20min，冷至40以下，用1:1硫酸中和至PH=8，析出结晶，抽滤，得粗对氨基苯酚。将粗对氨基苯酚加入水中，用硫酸调节PH=56，加热至90，加入用水浸泡过的活性炭，继续加热至沸腾，保温510 min，静置30 min，加
13、入重亚硫酸钠，压滤，滤液冷却至25以下，用NaOH调节，离心，用少量水洗涤，甩干得对氨基苯酚精品。C重点工艺控制点项目要求检测频次执行标准加料3850半小时一次反应半小时一次每批一次加料速度匀速不变半小时一次d反应终点控制：气象法测Na2S2O3的含量e注意事项,工艺：PH8， 会产生H2加料速度H2过快，导致的析出安全：1:1硫酸 H2SO4的领料，投料 防止跑，冒，滴，漏。意外：停电，停水，应立即停止加料，防止升温。3.对乙酰氨基酚的制备a配料比: 对氨基苯酚:冰乙酸：母液（含酸50%以上）=1：1：1(质量比)b操作过程将配料液投入乙酰化罐内，加热至110，打开反应罐上冷凝器的冷却水，回
14、流反应4h，控制蒸出稀乙酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待內温升至135以上，取样检查对氨基苯酚残留量低于2.5%时为反应终点。加入稀乙酸（含量50%以上），转入结晶罐冷却结晶。离心，先用少量稀乙酸洗涤，再用大量水洗涤至滤液近无色，得对乙酰氨基酚粗品。 搅拌下将粗品对乙酰氨基酚、水及活性炭加热至沸腾，用1：1盐酸调节 PH=55.5,保温5min，将温度升至95时，趁热压滤，滤液冷却结晶，加入适量亚硫酸氢钠，冷却结束，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，甩干，干燥得对乙酰氨基酚成品，滤液经浓缩，结晶，离心后再精制。C重点工艺控制点项目要求检测频次执行标准反应120140半小时一次压
15、滤95半小时一次T反应110135半小时一次PH55.5d反应终点控制：比色法e注意事项,安全：防止跑，冒，滴，漏。意外：停电，停水，应立即停止加料，防止升温。五质量标准和检测方法1.控制标准对乙酰氨基酚片标准依据：中国药典2000版二部标准颗粒检查项目性状理论示量水份标准颗粒紧、短条状97.5%102.5%约25%片检查项目性状标示量重差异标准本品为白色片97.5%102.5%5.0%检查项目溶出度脆碎度脆碎度标准符合规定符合规定符合规定2成品标准对乙酰氨基酚标准依据：中国药典2000版二部标准检查项目鉴别干燥失重性状炽灼残渣熔点标准符合规定0.5%符合规定0.1%168172检查项目含量酸
16、度有关物质氧化物对氨基酚标准98.0102.0%5.56.5符合规定0.01%0.005%检查项目硫酸盐乙醇溶液澄清度标准0.02%符合规定3.检验方法产品名称含量测定对乙酰氨基酚紫外分光光度法4中间产品内控质量标准：产品名称含量重量差异平均片重对乙酰氨基酚96.5%103.5%4.5%3%。对氨基苯酚硫酸氢钠95%溶出度： 脆碎度检查方法频率：外观检查厚度要求：83%片剂脆碎度检测规程每班23次 小于1%白色片5.5mm6.0mm六技术安全与防火1.防中毒名称理化性质危害性防护措施急救与治疗对氨基苯酚性状白色片状晶体。稍溶于水和乙醇，几乎不溶于苯和氯仿，溶于碱液后很快变褐色。本品有毒。应防止
17、口鼻及受伤皮肤感染必须佩戴自吸过滤式防尘口罩。名称理化性质危害性防护措施急救与治疗苯酚外观与性状：白色结晶，有特殊气味。熔点()：40.6 沸点()：181.9 闪点79.5 苯酚对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，吸入高浓度蒸气可致头痛、头晕、乏力、视物模糊、肺水肿等。误服引起消化道灼伤，出现烧灼痛，呼出气带酚味，呕吐物或大便可带血液，有胃肠穿孔的可能，眼接触可致灼伤。慢性中毒：可引起头痛、头晕、咳嗽、食欲减退、恶心、呕吐，严重者引起蛋白尿。环境危害：对环境有严重危害，对水体和大气可造成污染。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化学安全防护眼镜，穿透气型防毒服，戴防化学品手套。远离火种、热源，工
18、作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。避免产生粉尘。避免与氧化剂、酸类、碱类接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用甘油或聚乙烯乙二醇和酒精混合液 （7:3）抹洗，然后用水彻底清洗。或用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：立即给饮植物油1530mL。催吐。就医名称理化性质危害性防护措施急救与治疗亚硫酸氢钠含量：工业级99.
19、5%。外观与性状：白色结晶粉末，有二氧化硫的气味。熔点（）：150相对密度（水=1）：1.48（20） 溶解性：易溶于水，微溶于醇、乙醚对皮肤、眼、呼吸道有刺激性，可引起过敏反应。可引起角膜损害，导致失明。可引起哮喘；大量口服引起恶心、腹痛、腹泻、循环衰竭、中枢神经抑制。环境危害：对环境有危害，对水体可造成污染。燃爆危险：该品不燃，具腐蚀性，可致人体灼伤。工程控制：密闭操作，局部排风。 空气中粉尘浓度超标时，必须佩戴自吸过滤式防尘口罩。紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴空气呼吸器。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 身体防护：穿橡胶耐酸碱服。 手防护：戴橡胶耐酸碱手套。 其他防护：工作场所禁止吸烟、
20、进食和饮水，饭前要洗手。工作完毕，淋浴更衣。保持良好的卫生习惯。皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。就医。 眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入：饮足量温水，催吐。就医名称理化性质危害性防护措施急救与治疗硫酸性状：无色无味澄清粘稠油状液体。密度：98%的浓硫酸1.84g/mL 相对密度：1.84。沸点：338 溶解性：与水和乙醇混溶 凝固点：无水酸在10，98%硫酸在3时凝固对皮肤、粘膜等组织有强烈的刺激和腐蚀作用。高浓度引起喉痉
21、挛或声门水肿而窒息死亡。口服后引起消化道烧伤以致溃疡形成；严重者可能有胃穿孔、腹膜炎、肾损害、休克等。溅入眼内可造成灼伤，甚至角膜穿孔、全眼炎以至失明。慢性影响：牙齿酸蚀症、慢性支气管炎、肺气肿和肺硬化。对环境有危害，对水体和土壤可造成污染。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具（全面罩），穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。远离易燃、可燃物。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与还原剂、碱类、碱金属接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。皮肤接触：大量硫酸与皮肤接触需要先用干布吸去，少量硫酸接触无需用干布。然后用大量冷
22、水冲洗，再用3%-5%碳酸氢钠溶液冲洗。用大量冷水冲洗剩余液体，最后再用NaHCO3溶液涂于患处，最后用0.01%的苏打水(或稀氨水)浸泡。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。2易燃易爆原料的特征介绍a易燃烧爆炸在易燃易爆化学物品消防安全监督管理品名表中列举的压缩气体和液化气体，超过半数是易燃气体，易燃气体的主要危险特性就是易燃易爆，处于燃烧浓度范围之内的易燃气体，遇着火源都能着火或爆炸，有的甚至只需极微小能量就可燃爆。易燃气体与易燃液体、固体相比，更容易燃烧，且燃烧速度快，一燃即尽。简单成分组成的气
23、体比复杂成分组成的气体易燃、燃速快、火焰温度高、着火爆炸危险性大。氢气、一氧化碳、甲烷的爆炸极限的范围分别为：4.1%74.2%、12.5%74%、5.3%15%。同时，由于充装容器为压力容器，受热或在火场上受热辐射时还易发生物理性爆炸。 b扩散性压缩气体和液化气体由于气体的分子间距大，相互作用力小，所以非常容易扩散，能自发地充满任何容器。气体的扩散性受比重影响：比空气轻的气体在空气中可以无限制地扩散，易与空气形成爆炸性混合物；比空气重的气体扩散后，往往聚集在地表、沟渠、隧道、厂房死角等处，长时间不散，遇着火源发生燃烧或爆炸。掌握气体的比重及其扩散性，对指导消防监督检查。c可缩性和膨胀性压缩气
24、体和液化气体的热胀冷缩比液体、固体大得多，其体积随温度 升降而胀缩。因此容器（钢瓶）在储存、运输和使用过程中，要注意防火、防晒、隔热，在向容器（钢瓶）内充装气体时，要注意极限温度 压力，严格控制充装，防止超装、超温、超压造成事故。d静电性压缩气体和液化气体从管口或破损处高速喷出时，由于强烈的摩擦作用，会产生静电。带电性也是评定压缩气体和液化气体火灾危险性的参数之一，掌握其带电性有助于在实际消防监督检查中，指导检查设备接地、流速控制等防范措施是否落实。e腐蚀毒害性主要是一些含氢、硫元素的气体具有腐蚀作用。如氢、氨、硫化氢等都能腐蚀设备，严重时可导致设备裂缝、漏气。对这类气体的容器，要采取一定的防
25、腐措施，要定期检验其耐压强度，以防万一。压缩气体和液化气体，除了氧气和压缩空气外，大都具有一定的毒害性。 f窒息性压缩气体和液化气体都有一定的窒息性（氧气和压缩空气除外）。易燃易爆性和毒害性易引起注意，而窒息性往往被忽视，尤其是那些不燃无毒气体，如二氧化碳、氮气、氦、氩等惰性气体，一旦发生泄漏，均能使人窒息死亡。g氧化性压缩气体和液化气体的氧化性主要有两种情况：一种是明确列为助燃气体的，如：氧气、压缩空气、一氧化二氮；一种是列为有毒气体，本身不燃，但氧化性很强，与可燃气体混合后能发生燃烧或爆炸的气体，如氯气与乙炔混合即可爆炸，氯气与氢气混合见光可爆炸，氟气遇氢气即爆炸，油脂接触氧气能自燃，铁在
26、氧气、氯气中也能燃烧。因此，在消防监督中不能忽视气体的氧化性，尤其是列为有毒气体的氯气、氟气，除了注意其毒害性外，还应注意其氧化性，在储存、运输和使用中要与其它可燃气体分开。3. 易燃易爆物品管理及安全防范a危险品库房、实验室、锅炉房、配电房、配气房、车库、食堂等要害部位，非工作人员未经批准严禁入内。 b各种安全防护装置、照明、信号、监测仪表、警戒标记、防雷、报警装置等设备要定期检查，不得随意拆除和非法占用。 c易燃易爆、剧毒、放射、腐蚀和性质相抵触的各类物品，必须分类妥善存放，严格管理，保持通风良好，并设置明显标志。仓库及易燃易爆粉尘和气体场所使用防爆灯具。 d木刨花、实验剩余物应及时清出，
27、放在指定地点。e易燃易爆，化学物品必须专人保管，保管员要详细核对产品名称、规格、牌号、质量、数量、查清危险性质。遇有包装不良、质量异变、标号不符合等情况，应及时进行安全处理。 f忌水、忌沫、忌晒的化学危险品，不准在露天、低温、高温处存放。容器包装要密闭，完整无损。 g易燃易爆化学危险品库房周围严禁吸烟和明火作业。库房内物品应保持一定的间距。 h凡用玻璃容器盛装的化学危险品，必须采用木箱搬运。严防撞击、振动、摩擦、重压和倾斜。 i进行定期和不定期的安全检查，查出隐患，要及时整改和上报。如发现不安全的紧急情况，应先停止工作，再报有关部门研究处理 . 劳动保护与卫生安全（1）上岗前必须进行安全生产教育经培训，取得上岗证，方可上岗操作。（2）车间职工上班前必须按卫生区域规定穿戴工作服、帽、鞋及其他与工作相应的劳保用品。（3）
