1、最新b内酰胺类抗生素汇总b-内酰胺类抗生素第三篇 化学治疗药物（Chemotherapeutic Agents）第十八章 抗生素（Antibiotics）20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合
2、物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类；6、其
3、它类。第一节 -内酰胺类抗生素（-Lactam Antibioics）一、基本结构及结构特点-内酰胺类抗生素是指分子中含有-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素成功应用临床 ，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世
4、界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯（Oxacephem）、碳头孢烯（Carbacephem）和单环-内酰胺 （Monobactam）。Skip Record If.Skip Record If.Sk
5、ip Record If.Skip Record If.X = S PenamX = S PenemX = S CefemMonobactamX = O OxapenamX = C CarbapenemX = O OxacephemX = C CarbapenamX = C Carbacephem 图18-1 -内酰胺类抗生素的基本母核-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）、碳青霉烯类（Carbapenems）和单环-内酰胺类（Monobactams）（图18-2）。Skip Record If. Skip Record If
6、. Skip Record If. Skip Record If.青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类单环 -内酰胺类图18-2 -内酰胺类抗生素的基本结构从上述结构分析，-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点：1、均具有一个四元的-内酰胺环，除了单环-内酰胺类外，四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合，青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。2、除单环-内酰胺类外，2位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。 3、-内酰胺环上取代基的构型：在环平面之下称为键，用虚线表示，如图18-2中青霉素结构的CO
7、OH，H；在环平面之上称为键，用实线表示，如图18-2中的-NHCOR 。4、-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。Skip Record If.图18-3 青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构图（氢原子均已被略去）5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic acid , 6-APA）有3个手性碳原子，理论上有8个旋光异构体，只有绝对构型为2S，5R，6R的有抗菌活性，这是全合成十分困难的原因之一。头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸（7-Aminocepha
8、losporanic acid, 7-ACA）有4个旋光异构体，抗菌活性体的绝对构型是6R，7R。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关，不同旋光异构体的活性有很大的差异。Skip Record If. Skip Record If.6-Aminopenicillanic acid 7-Aminocephalosporanic acid二、-内酰胺类抗生素的作用机理-内酰胺类药物的作用靶点1是青霉素结合蛋白（Penicillin-binding proteins，PBPs），包括转肽酶（Transpeptidase）、羧肽酶（Carboxypeptidases
9、）和内肽酶（Endopeptidases）等。PBPs是许多细菌的细胞壁上存在的能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白分子，它们在细菌生长、繁殖中发挥重要作用，是参与细胞代谢的各种酶系，包括与细菌细胞壁合成有关的酶，-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖，其生物合成过程是由N-乙酰葡糖胺（Glc Nac）和N-乙酰壁氨酸（Mur Nac）交替组成线状聚糖链短肽，在D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（简称肽聚糖转肽酶Peptidoglycan transpeptidase）的催化下进行转肽（交联）反应，使线状高聚物转化成交联结构，生成具有
10、网状结构的糖多肽，完成细胞壁的合成。-内酰胺类抗生素的构象与肽聚糖D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构（图18-4上）相似，青霉素竞争性地与酶的活性中心以共价结合（图18-4下），具有不可逆的抑制作用。由于缺乏酶的催化，短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁。无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。Skip Record If.图18-4 以青霉素为代表的-内酰胺类药物作用机理示意图青霉素通过抑制肽聚糖转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成，这种作用特点有很大的优越性，因为细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，药物对人体细胞不起作用，对细菌具有
11、很高的选择性，故 -内酰胺类药物是毒性较小的抗生素。不同细菌的细胞膜上PBPs数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPs结合部位，导致各种药物的细菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。因此药物对PBPs的结合率下降，或产生新的PBPs也是引起耐药性的原因之一。三、青霉素类青霉素类包括微生物来源和半合成两种。（一）天然青霉素从青霉菌培养液中提取得到的七种成分中，只有青霉素G（Benzylpenicillin，Penicillin G）的含量最高，抗菌作用最强，具有临床应用价值，供药用为其钾盐和钠盐。目前Benzylpenicillin虽然可以全合成，但成本高，故还是以发酵生产为主。青霉素钾（Ben
12、zylpenicillin Potassium）Skip Record If.化学名为2S-(2,5,6)-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙酰基)氨基-4-硫杂-1-氮杂二环3.2.0庚烷-2-羧酸单钾盐（2S-(2,5,6)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1- azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid monopotassium salt）。别名青霉素G（Penicillin G）。本品为白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在脂肪油或液体石蜡中
13、不溶。本品不稳定，在酸、碱、氧化剂等条件下，迅速失去活性。其水溶液在室温放置也容易失效。Benzylpenicillin是由青霉菌（Penicillium notatum）的培养液中分离而得，发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高Benzylpenicillin的发酵产量。Benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.652.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，以增强其水溶性。本品具有良好的抗菌作用，用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。Benzylpenicilli
14、n的特点是抗菌作用强，用于各种球菌和革兰氏阳性菌，但缺点之一是化学性质不稳定，在酸、碱条件下或-内酰胺酶存在下，均易发生水解和分子重排，使-内酰胺环破坏而失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂可催化上述分解反应。Benzylpenicillin用于临床后，存在以下问题。1、不耐酸Benzylpenicillin的母核是由四元的-内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成，二个环的张力都比较大，而且-内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭，所以碳基碳易受亲核性试剂的进攻，而碳基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂。Benzylpenicillin在强酸中加热水解，产物是比较复杂的。先重排，再开
15、环生成中间体青霉氧酸（Penicilloic acid）2，后者非常不稳定，脱羧后生成青霉噻唑酸（Penilloic acid），并可进一步被水解为青霉醛（Penilloaldehyde）和青霉胺（Penicillamine），这是3个最终的分解产物。Skip Record If.在稀酸中（如pH 4.0）室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，经分子内重排生成青霉二酸（Penillic Acid）。Skip Record If. Penillic Acid重排产物和分解产物都无抗菌活性。胃酸的酸性强，可导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而使Benzylpenicil
16、lin失活。所以Benzylpenicillin不能口服，也不能和酸性药物一起使用，需肌肉注射。2、不耐酶，并在碱性条件下也不稳定Benzylpenicillin在碱性条件下，或在-内酰胺酶的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，开环后脱羧重排生成中间体青霉噻唑酸。后者可进一步生成青霉醛和青霉胺。Skip Record If.3、耐药性及耐药机理Benzylpenicillin大量使用后，耐药菌株相应增多，细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性，主要是细菌在接触药物后，通过质粒或染色体介导发生基因突变产生的3。按不同的产生方式，对-内酰胺类抗生素产生耐药的机理主要有四种4。第一是细菌（主要
17、是革兰氏阳性菌）产生抗生素灭活酶，例如-内酰胺酶（-Lactamase），催化-内酰胺开环降解（图18-5，下），使抗生素水解失活5。第二是改变靶点PBPs的结构，使抗生素对蛋白亲和力下降。第三是由于细菌细胞膜通透性改变，使抗菌药物无法进入或减少药物进入细胞体内。第四是细菌增强外排，使抗生素被泵出细胞壁，增加药物的外流而使药物不能产生活性。Skip Record If.图18-5 青霉素分别与-内酰胺酶（1）及青霉素酰化酶（2）的作用解决耐药性的办法有两种，可以发展耐酶的半合成类-内酰胺药物，还可以设计-内酰胺酶的抑制剂。4、抗菌谱窄Benzylpenicillin只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏
18、阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。这与其抗菌机理有关，革兰氏阳性菌（G+）的细胞壁肽聚糖含量比革兰氏阴性菌（G-）高，所以Benzylpenicillin对阳性菌比较敏感，对革兰氏阳性菌的活性比较高。而革兰氏阴性菌的细胞壁主要由青霉素不易透过的脂蛋白、脂多糖和磷脂组成，故对青霉素不敏感，这是青霉素抗菌谱窄的原因。5、过敏反应Benzylpenicillin的过敏反应非常普遍，约0.710%的患者对Benzylpenicillin过敏，占过敏病人的74。过敏反应是青霉素中所含的一些杂质引起的。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，在Benzylpenicillin的生产过程中，由于Be
19、nzylpenicillin的裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏。内源性过敏源是一些高聚物，为贮存过程中-内酰胺环开环后自身聚合而成（见氨苄西林），聚合程度越高，过敏反应越强。生产过程中的许多环节如成盐、干燥过程中受温度、pH等影响均可发生聚合反应，因此提高药品质量，降低多聚物，是减少过敏反应的途径之一。（二）半合成青霉素Benzylpenicillin的缺点是不耐酸，因此不能口服，不耐酶而引起耐药性和抗菌谱窄。为解决这三大问题，发展了许多半合成青霉素。半合成青霉素的一般制备方法是，利用从青霉素发酵液中得到的6-APA为基本母核，接上各种酰胺侧链。6-APA的工业化生产是从Be
20、nzylpenicillin的发酵液中用青霉素酰化酶（Penicillin acylase）酶解或化学裂解的方法得到。青霉素酰化酶通过进攻Benzylpenicillin 6位侧链的酰胺键，生成6-APA（图18-5上），是半合成青霉素的原料。最常用的接侧链的方法有四种：酰氯法，把侧链羧酸制成酰氯，与6-APA缩合；酸酐法，把侧链羧酸做成酸酐或混合酸酐，再与6-APA缩合；DCC法，以N,N-二环己碳二亚胺（DCC）为缩合剂，与6-APA缩合；固相酶法，用具有催化活性的酶，将其固定在一定空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。合成方法参见氨苄西林钠。1、耐酸青霉素研究中发现利用产生Benzylp
21、enicillin的同一菌种，加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺作前体生物合成的青霉素V（ Penicillin V）（表18-1），虽然抗菌活性较低，但具有耐酸性质，不易被胃酸破坏，可以口服。它的结构与Benzylpenicillin的差别是6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度， 阻止了羰基电子向-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。根据此原理在6位侧链酰胺基-位引入吸电子基团，设计合成了一些耐酸青霉素，如：非奈西林（Pheneticillin），丙匹西林（Propicillin）。除了芳氧基，在-位引入O、N和卤素等电负性原子也可
22、使对酸稳定，如阿度西林（Azidocillin）（表18-1）。2、耐酶青霉素在改造青霉素的过程中发现三苯甲基青霉素对-内酰胺酶非常稳定，但抗菌作用低未能用于临床。它给研究人员的启示是，三苯甲基有较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心相互作用，从而保护了分子中的-内酰胺环。根据这种空间位阻的设想，在青霉素分子中易受-内酰胺酶攻击部位的附近引入立体障碍性基团，使酶难与之结合，保护青霉素免遭酶的分解。如甲氧西林（Methicillin）、萘夫西林（Nafcillin）、苯唑西林（Oxacillin）和氯唑西林（Cloxacillin）（表18-1）等对青霉素酶稳定，用于治疗耐青霉素的细菌感染。
23、表18-1 耐酸及耐酸、耐酶的青霉素Skip Record If.R药物特 性R药物特 性Skip Record If.青霉素VPenicillin V耐酸Skip Record If.萘夫西林Nafcillin耐酶Skip Record If.非奈西林Pheneticillin耐酸Skip Record If.苯唑西林 Oxacillin耐酸耐酶Skip Record If.丙匹西林Propicillin耐酸Skip Record If.氯唑西林Cloxacillin耐酸耐酶Skip Record If.阿度西林Azidocillin耐酸Skip Record If.双氯西林Dicloxac
24、illin耐酸耐酶Skip Record If.三苯甲基青霉素耐酶Skip Record If.氟氯西林Floxacillin耐酸耐酶Skip Record If.甲氧西林Methicillin耐酶通过构效关系研究发现，在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性。例如引入杂环（萘啶，呋喃等），可得到耐酶和耐酸的抗生素。在杂环邻位带有甲氧基，双氯，其立体效应可保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻而得到耐酶药物。异噁唑类青霉素不仅耐酶而且耐酸, 这是研究半合成青霉素的一大进展。苯唑西林（Oxalcillin），是第一个耐酶耐酸的青霉素，口服、注射均可。其抗菌谱类似Benzylpenicilli
25、n，对耐Benzylpenicillin的金葡菌有作用，毒性很低。在苯环的邻位引入卤素，可使耐酶耐酸的性能提高，例如氯唑西林（Cloxacillin），双氯西林（Dicloxacillin）和氟氯西林（Floxacillin）。以上耐酶青霉素结构共同特点是侧链上都有较大的取代基，占具较大的空间。如果侧链是芳环，邻位都应有取代基，使其位置比较靠近-内酰胺环。如果侧链是五元异噁唑杂环，3, 5位分别是苯基和甲基，5位如果是大于甲基的烃基，抗菌活性降低。3位苯基的邻位引入卤素，抗菌活性增强，并有利于口服。3、广谱青霉素 Benzylpenicillin 只对革兰氏阳性菌作用强，所以抗菌谱较窄。从头孢
26、霉菌发酵液中分离出青霉素N，称为阿地西林（Adicillin），它对革兰氏阳性菌的作用低于Benzylpenicillin，但对阴性菌有较强的抑制作用。它的结构特点是含有D-氨基己二酸单酰胺侧链，于是研究了一系列带有氨基侧链的半合成青霉素，在青霉素的侧链导入-氨基，得到氨苄西林（Ampicillin）（表18-2），由于-氨基的引入改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。Ampicillin口服效果差，而它的衍生物阿莫西林（Amoxillin），口服吸收好。应用这种思路设计酰基-位上引入极性亲水性基团-NH2、-COOH和-SO3H等，例如羧苄
27、西林（Carbenicillin），磺苄西林（Sulbenicillin）除了对革兰氏阴性菌有效外，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用，进一步扩大了抗菌谱。发现基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌作用越强，对绿脓杆菌也有效，有利口服吸收，并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。Skip Record If. Skip Record If.Adicillin Temocillin另外发现在-位引入杂环时，对绿脓杆菌作用增强。如：海他西林（Hetacillin）、阿帕西林（Apalcillin）和美洛西林（Mezlocillin），后者能迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。构效关系研究认为青霉素
28、噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被取代。但由于2位羧基亲水性强，口服吸收效果差，为了改善口服吸收效果，提高生物利用度，应用前药原理，将羧基酯化，可增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质，延长作用时间，如Ampicillin酯化产物匹氨西林（Pivampicillin）及酞氨西林（Talampicillin）。仑氨西林（Lenampicillin）是Ampicillin的前药，在体内的抗菌作用比Ampicillin 强24倍，而且血药浓度高，半衰期长。构效关系研究发现在6-位引入甲氧基，由于空间位阻，可增加-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，成为广谱耐酶双重作用的抗生素。替莫西林（Temocil
29、lin）对革兰氏阳性菌无效，但对革兰氏阴性菌效果很强，是半衰期最长的一种长效耐酶的青霉素类抗生素。表18-2 广谱及长效青霉素Skip Record If.R1 R2药物R1 R2药物Skip Record If.-H氨苄西林AmpicillinSkip Record If.-H海他西林HetacillinSkip Record If.-H阿莫西林AmoxicillinSkip Record If.-H阿帕西林ApalcillinSkip Record If.-H替苄西林TicarcillinSkip Record If.-H美洛西林MezlocillinSkip Record If.-H哌拉
30、西林PiperacillinSkip Record If.Skip Record If.匹氨西林PivampicillinSkip Record If.-H羧苄西林CarbenicillinSkip Record If.Skip Record If.酞氨西林TalampicillinSkip Record If.-H磺苄西林SulbenicillinSkip Record If.Skip Record If.仑氨西林Lenampicillin 氨苄西林钠（Ampicillin Sodium）Skip Record If.化学名为(2S,5R,6R)-6-(2R)-氨基苯乙酰基氨基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环3.2.0庚烷-2-羧酸单钠盐（(2S,5R,6R)-6-(2R)-Aminophenylacetylamino-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid monosodium salt）。本品为白色或类白色的粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。D +209。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。其水溶液不稳定，室温放置一天，全部失效。酸和碱均可加速分解
