1、慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择,安徽医科大学第一附属医院 曾 庆 曙2015年9月 安庆,Sokal评分分期与预后早慢性期、晚慢性期初诊病人突变分析PH染色体以外的附加克隆异常,CML的预后相关因素,通过Sokal预后积分公式评估：Sokal 积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1),血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数,更高的突变频率,更快的增殖速度,更重的疾病负荷,BCR-ABL突变率（%）,加速期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨
2、髓细胞中原始细胞占1019%外周血中嗜碱性粒细胞20%与治疗不相关的持续血小板减少（1000 109/L）进行性脾增大，与治疗不相关的WBC计数增高克隆演变,急变期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨髓细胞中原始细胞占20%髓外原始细胞增殖骨髓活检显示原始细胞集聚,Swerdlow SH,et al.IARC Press:Lyon 2008.Soverini S,et al.Clin Cancer Res.2006;12:7374-7379.,27%,52%,75%,83%,进展期CML的疾病特征,5,三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值,1.2012 ASH,Abstr
3、act 167；2.Saglio G，et al.ASH 2012 Abstract 1675；3.Hanfstein B,et al.Leukemia.2012;26,20962102;4.Marin D,et al.J Clin Oncol.2012 Jan 20;30(3):232-8.,NCCN v2014指南,2013年ELN发布的CML指南,Blood 2013;122:872-884,Optimal：最佳长期疗效，与正常人寿命近似Warning：更密切监测，一旦失败即改变治疗Failure：需要更换治疗以降低进展及死亡风险,1.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32
4、(6):426-4322.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).,2013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗反应评价,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.Baccarani M,et al.Blood.2013 June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-501569 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Chronic Myelogenous Leukemia（Version 2.2014）4.Baccarani M,et al.
5、Ann Oncol.2012 Oct;23 Suppl 7:vii72-7.4,四大指南一致推荐最早在3个月时根据BCR-ABL10%确定最佳疗效,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.Baccarani M,et al.Blood.2013 June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-5015693.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Chronic Myelogenous Leukemia（Version 2.2014）4.Baccarani M,et a
6、l.Ann Oncol.2012 Oct;23 Suppl 7:vii72-7.4,四大指南一致推荐12个月时必须达到CCyR是治疗底线,伊马替尼治疗后约有一半患者中断治疗,*Patients may have continued imatinib off study.Deininger M,et al.ASH 2009;Poster Presentation 1126.,*8年随访数据,随机伊马替尼治疗(n=553;100%),终止伊马替尼治疗*(n=249;45%),仍接受伊马替尼治疗(n=304;55%),因有效性(n=77;13.9%),其它(n=142;26%),有45%的患者不再服
7、用伊马替尼，原因包括：不良反应、疗效不佳（其中包括对药物出现耐药）、换用其他药物和死亡。,基于3个月时BCR-ABL水平患者的OS,Nilotinib 300 mg BID,Imatinib 400 mg QD,P=.4871,P=.0007,OS by 5 Yearsa,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,Patients Alive,%,Time Since Randomization,Calendar Years,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,Time Since R
8、andomization,Calendar Years,OS by 5 Yearsa,P.0001,P=.0873,99.2%,95.3%,BCR-ABL Level 1%1%to 10%10%Censored Observations,Pts Evt Cen432 41133 113288 1672,Cen,censored;EMR,early molecular response;Evt,events;Pts,patients.a OS rates reported consider each year to consist of twelve 28-day cycles.,丧失早期分子学
9、反应(BCR-ABL 10%，3个月时)患者，5年OS明显更差与伊马替尼相比，尼洛替尼 300 mg BID组患者早期分子学反应失败率更低,79.5%,95.7%,97.6%,Patients Alive,%,16,Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.,基于3个月时不同BCR-ABL水平患者获得MR4.5的比例,a Cumulative response rates reported consider each year to consist of twelve 28-day cycles.,Nilotinib 300 mg BID,Imatinib 4
10、00 mg QD,3个月时BCR-ABL 1%的患者在治疗第5年获得MR4.5几率明显更高 与伊马替尼相比，尼洛替尼 300 mg BID组患者更易获得MR4.5,17,Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.,ENESTnd：3个月BCR-ABL水平,*Calculated from total number of evaluable patients with PCR assessments at 3 months.,BCR-ABL 10%,18,Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.,1%,Adelaide：根据三
11、个月BCR-ABL值获得稳定的 UMRD4.5,开始伊马替尼治疗后的时间（年）,累积发生率%,P0.001,P0.001,88%,59%,31%,16%,0.1%IS,n=380.1-1.0%IS,n=1471-10%IS,n=14410%IS,n=82,Branfords,et al.Blood,2012;120:165oral.,ENESTnd不同Sokal评分患者3个月BCR-ABL 10%的比例,n=102 97 92 91 70 70,ENESTnd 4-year:Landmark Analysis,Hughes TP,et al.Blood,Feb 2014;123:1353-13
12、60.,2101试验：48个月随访结果PFS达57%,未进展至AP或 BC的患者，%,自治疗开始的时间（月）,100,90,80,70,0,30,24,18,12,6,0,48,42,36,60,50,40,30,20,10,(3)基线未获得CHR的患者,删失观察,(1)所有患者,(2)基线获得CHR的患者,基线获得完全血液学反应（CHR）的患者PFS率显著高于基线未获得CHR的患者，分别为71%、49%（P=0.001）,AP：晚期；BC：急变期；CHR：完全血液学反应,le Coutre PD,et al.Blood.2011;118(21):1610 abstract 3770.,21,
13、Dasatinib make deeper MR and CyR at 3 Months in DASISION,84%,64%,%of patients,10%BCR-ABL at 3 Months,n/N 198/235 154/239 171/210 148/221,1-10%,1%,1-10%,1%,P0.0001,CCyR,CCyR,PCyR,PCyR,PCyR/CCyR at 3 Months,81%,67%,P0.0001,Dasatinib 100 mg QD,Imatinib 400 mg QD,BCR-ABL of 10%and 1%are not fully concor
14、dant with PCyR and CCyR,respectively96%and 83%of dasatinib and imatinib pts with PCyR had 10%BCR-ABL,respectively68%and 26%of dasatinib and imatinib pts with CCyR had 1%BCR-ABL,respectively,Abstract O1106,EHA 2012,Rea D,Vellenga E,Junghanss C,et al.2012 17th EHA Annual Congress,Abstract 1430,二线施达赛治疗
15、能获得58%的早期分子学缓解,与3个月时BCR-ABL水平相关的总生存率（所有患者）,与3个月时BCR-ABL水平相关的无进展生存率（所有患者）,BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL水平10%（n=325）,BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL水平10%（n=325）,BCR-ABL10%(n=238),BCR-ABL10%(n=238),达沙替尼治疗前，有1例患者退出研究达沙替尼治疗11例患者在3个月时BCR-ABL1IS1%，在12个月时未获得MMR，或由于疗效不佳而停药；未观察到有患者进展至急变期在伊马替尼更换为达沙替尼治疗时，有5例患者发生突变，达沙替尼
16、治疗对之均有效，达沙替尼治疗期间未观察到有新的突变发生,Murai K,et al.ASH 2013 Poster Abstract 4027.,达沙替尼治疗后时间（天）,累计治疗反应率（%）,12个月MR4.5 18.0%,12个月MMR 63.4%,CCyR,MMR,MR4.0,MR4.5,对于接受二线治疗患者采用严格的ELN 2013疗效评估标准进行评估,施达赛二线治疗1年时仍有63%患者达到MMR，CCyR近90%,施达赛拥有二代TKI中最长的二线长期随访数据随访7年：OS达65%，PFS达42%,CA180-034：国际多中心、开放性、随机对照临床III期剂量优化研究，达沙替尼100
17、mg QD、50mg BID、140mg QD、70mg BID治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期患者，随访7年的结果,各剂量组长期生存类似，且100mg QD二线治疗7年OS仍达65%，PFS达42%,Shah NP et al.EHA 2014.,25,CA180-160施达赛中国注册临床研究：单臂、多中心随访4年数据显示：在CML-CP患者中，达沙替尼获得CCyR的中位时间为12周，4年PFS保持在86%,Huang XJ,et al.EHA 2014.Abstract 54229Kantarjian HM,et al.Blood.2011;117(4):1141-5Giles FJ
18、,et al.Leukemia(5July2012)|doi:10.1038/leu.2012.181,中国患者接受施达赛100mg QD治疗4年PFS 86%,尼洛替尼A2101研究中4年随访后PFS仅为57%,26,47,52,32,33,43,38,66,68,Kantarjian,H et al.Blood.2009;113:6322-9.Saglio G,et al.Cancer 2010;116:3852-61.,施达赛140mg/日治疗使AP患者快速达到缓解,施达赛 70mg BID是中国获批的进展期治疗的适应症,27,MaHR MCyR（中位到达时间：2.0-3.0个月）（中位
19、到达时间：1.6-1.9个月）,30,28,29,25,髓样急变,淋巴样急变,40,42,32,50,MaHR MCyR（中位到达时间：2.0个月）（中位到达时间：1.4个月）,Kantarjian,H et al.Blood.2009;113:6322-9.Saglio G,et al.Cancer 2010;116:3852-61.,施达赛140mg/日治疗使BP患者快速达到缓解,施达赛 70mg BID是中国获批的进展期治疗的适应症,28,二 代 TKI 的 优 势,不同的作用机制 克服伊马替尼耐药作用强度强于伊马替尼 更早更深的达到分子学反应对于高危慢性期患者、进展期患者更具有优势副作
20、用无交叉不耐受,2013年中国CML指南-CML慢性期患者初始诊疗,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).,2013年中国CML指南-CML进展期治疗强调应根据患者病情选择合适TKI，而非直接选择伊马替尼,CML加速期,1.继续TKI治疗2.干细胞移植（如可行）,参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择合适的TKI,病情回复至慢性期,干细胞移植（存在T3151突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早）,新药临床研究（如可行）,CML急变期,新药临床研究（如可行）,尽快行干细胞移植,参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择合适的TKI单药或联合化疗,缓解后
21、,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32(6):426-432,2013 ELN,一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼 仅在有基线警告因素（高危，主要路径CCA/Ph+）患者中进行患者和同胞供者HLA配型,一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼 目前数据支持Sokal或Hasford评分为中高危的患者从二代TKI中获益更多,治疗方法的选择,一线治疗：伊马替尼400mg-600mg/天鉴于国外指南二代TKI早用于一线治疗，下面一些情况下可考虑直接选用二代TKI进展期的患者Sokal评分为高危或有其他高危因素的患者晚慢性期的
22、患者经济状况好，追求目标高，能充分理解病情及治疗方法的患者,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32(6):426-432,2013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗后调整强调了疗效不佳时应及时更换二代TKI,2013年中国CML指南-二代TKI的选择进一步强调根据激酶突变指导用药,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Chronic Myelogenous Leuke
23、mia（Version 4.2013）,二代TKI的选择,综合考虑,参照BCR-ABL激酶突变类型,均可引起QT间期的延长,胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；对于存在包括外周动脉闭塞性疾病在内的血管方面疾病高危因素的患者，在尼洛替尼使用之前以及使用过程中应当严格评估风险并密切观察；明确合并外周动脉闭塞性疾病患者禁用尼洛替尼；,达沙替尼应用引起浆膜腔积液、出血症状的发生比例较高；合并肺动脉高压患者禁用达沙替尼；,T315I,F317L/V/I/C，V299L，T315A,Y253H，E255K/V，F359C/V/I,合并症用药,二者均耐药,尼洛替尼有效,达沙替尼有效,二种TKIs均应避免合并使
24、用CYP3A4诱导剂或抑制剂,达沙替尼使用过程中应避免长期合并使用质子泵及H2受体阻断剂,尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的竞争性抑制剂,指南推荐根据基因突变检测结果，及时换用施达赛,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.Baccarani M,et al.Blood.2013 June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-5015693.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Chronic Myelogenous Leukemi
25、a（Version 2.2014）4.Baccarani M,et al.Ann Oncol.2012 Oct;23 Suppl 7:vii72-7.4,药物选择的规范化：施达赛是唯一具有急变期适应症的二代TKI,治疗伊马替尼耐药或不耐受CML,尼洛替尼（达西纳）中国产品说明书达沙替尼（施达赛）中国产品说明书,41,转换二代TKI治疗的时机及二代TKI的选择,疗效不佳、耐药、不耐受的情况下转换，越早转换，疗效越好，不主张增加伊马替尼剂量。患者追求目标较高达UMRD可以考虑（但转换后有可能不耐受或达不到更高的目标）根据适应症、突变类型、合并症、合并用药的情况、医保政策、援助政策、及经济花费等充分考虑选用不同的二代TKI.有条件的病人建议Allo-Hsct,谢 谢！,
