1、(完整版)临床研究方案封面临床研究方案 （No. UPJOIN-001)一项多中心、前瞻性、随机、对照临床试验：两种不同放置技术鼻肠管在重症患者的临床应用研究产品名称：CORFL0胃肠营养管研究类型:多中心、前瞻性、随机对照临床试验 RCT研究中心中山大学附属第一医院 （组长单位） 中山大学第二附属医院 中山大学第三附属医院中山大学附属肿瘤医院中山大学第五附属医院中山大学第六附属医院中山大学附属第一医院黄埔院区广州军区广州总医院南方医科大学南方医院广州医学院第一附属医院暨南大学附属第一医院广州市红十字会医院广州中医药大学第一附属医院广州市第一人民医院北京大学深圳医院深圳市人民医院深圳市第二人民
2、医院佛山市第一人民医院佛山市中医院东莞市人民医院中山市人民医院江门市人民医院江门市中心医院清远市人民医院日期：2012年08月21日本研究将遵循本临床研究方案和GCP实施目录封面1目录2研究方案3一、研究背景3二、研究目的4三、研究计划41。 研究人群的选择42受试者招募人数53研究者选择标准54研究时间55研究的执行5四、不良事件81不良事件和严重不良事件的分类82严重性83严重不良事件的报告9五、伦理学和质量9六、数据管理9七、统计分析91统计软件92数据描述93数据统计104统计分析计划10八、最终报告和发表10九、参考文献10研究方案一、研究背景严重感染、创伤、大手术后及并发器官功能衰
3、竭的危重病人往往伴有明显的代谢改变,进入高分解代谢状态，合成代谢受限、免疫功能低下，加上摄入能量及蛋白质量的不足，机体处于营养不良状态；如果得不到及时、足够的营养补充，就会出现不同程度的蛋白质消耗,影响器官的结构和功能，最终将会导致多器官功能衰竭，从而影响预后，导致病死率增加。因而，对危重病人进行积极而合理的营养支持治疗显得尤为必要.营养治疗的目的是维持与改善机体器官、细胞代谢与功能，促进病人的康复。通常来讲,临床营养支持可分为肠内营养和肠外营养两种途径.只要无明显禁忌症，危重病人应尽早实施肠内营养已经成为共识。相比肠外营养而言，肠内营养更符合生理需求,营养成份全面，来源广泛易得,操作简单、方
4、便、经济、安全而有效。胃肠道不仅具有吸收营养的功能，且在免疫调节中起着重要作用,适度的肠道刺激可防止机体重要的黏膜表面屏障即肠淋巴组织萎缩。早期恢复肠内营养,能维持肠黏膜的屏障功能，从而预防细菌易位和内毒素吸收所致的肠源性感染，保护病人的防御功能。肠内营养的实施途径根据病人的情况不同可选择鼻胃管、鼻空肠管、经皮内镜下胃造口、经皮内镜下空肠造口或术中胃/空肠造口等。对危重病人而言,肠内营养主要通过消化道置管来实现，包括胃管和空肠营养管等。重症病人往往存在胃肠动力障碍,实施肠内营养时容易导致胃潴留、呕吐和误吸.与经胃营养相比，经空肠营养能明显减少上述并发症及肺炎的发生，提高重症患者营养效率和治疗效
5、果.但是,空肠营养管的放置需要一定的设备和技术条件,目前通常使用的方法有手术中置入、内窥镜引导、X射线引导。X线和内镜辅助下置管成功率可达95以上，但需要一定的设备和费用，而且可能需要运送患者，运送接受机械通气治疗的危重患者有时十分困难，也不安全。此外，亦不能不考虑危重病人的耐受性问题。因而，其临床应用受到限制。因此，选择合适的肠内营养途径一定程度上影响着肠内营养的临床应用，为了更好地指导选择鼻空肠管应用于临床，本研究方案选用目前临床上应用较多的两个设计特点不一样的鼻空肠管进行对比，分别是：1、美国CORFLO胃肠营养管，运用美国CORPAK MEDSYSTEMS公司独创的“CORPAK 10
6、1010”床边盲置鼻空肠管方法，旨在解决ICU行幽门后喂养时的置管技术问题，提高工作效率,降低患者风险及减少整体住院费用。2、复尔凯螺旋型鼻空肠管，其特点是远端呈螺旋型,置入胃内后可通过蠕动自行通过幽门到达十二指肠或空肠上段。二、研究目的主要目的：对比CORFLO胃肠营养管与复尔凯螺旋型鼻空肠管幽门后置管的成功率(X片证实）、置管成功的时间.次要目的：对比两组营养管堵管率、并发症、入组至开始肠内营养的时间、从入组至达到目标喂养量的时间、肠内营养的天数、ICU住院时间、总住院时间、机械通气时间、28天死亡率、总住院费用.三、研究计划1。 研究人群的选择本研究为多中心前瞻性随机、对照临床试验.试验
7、组使用CORFLO胃肠营养管,对照组使用复尔凯螺旋型鼻空肠管。本研究中预计入选5000名ICU重症患者，随机分为试验组和对照组。1.1 入选标准 年龄18岁 入住ICU 需要进行肠内营养治疗 受试者（或者他们的合法代表）已签署知情同意书1。2 排除标准以下患者不能参加本研究： 严重血流动力学不稳定 恶性心律失常 近期行食管及胃等上消化道手术者； 具有肠内营养禁忌症（活动性消化道大出血、严重食道胃底静脉曲张、肠梗阻、腹腔间隙综合征、炎性肠病急性发作等）; 在研究开始前2个月内参加了其它临床研究； 患者或其授权人不愿意签署书面知情同意书或不愿遵从研究方案； 已行经皮胃造瘘或空肠造瘘者； 孕妇； 禁
8、忌使用甲氧氯普胺者;1.3 退出/提前停止研究如果患者在完成研究方案指定的评估前停止研究，则被视为退出/提前停止研究。患者可以因以下任何原因退出/提前停止研究： 不良事件（AE） 空肠置管无法成功此时应进行患者的最后评估,并应在病例报告表的适当页上对提前停止研究给予记录。对于因不良事件而退出试验的患者,研究者须对其进行随访。2受试者招募人数 本多中心、前瞻性、随机对照临床试验预计入选5000名患者。3研究者选择标准 研究中心应具有标准的重症监护病房ICU,并有足够的重症患者收治量。拟入选24家大型综合医院ICU.4研究时间4。1 研究实施时间 2012年10月2013年10月(待定)4.2 研
9、究观察时间 从入组开始共观察8天5研究的执行 本研究为一项多中心、前瞻性、随机、对照、开放、临床试验.5。1 入选在开始研究前,研究者清楚、口语化地向该患者或其授权人解释研究的情况及其潜在风险和益处，患者或其授权人和研究者在知情同意书上签名和注明日期.患者或其授权人只有在签署了知情同意书后才能进入筛选并继而参加本研究.签署书面知情同意书的患者后需要接受评估,判断患者是否符合研究条件：1) 患者的人口学资料和病史；2) 生命体征；5。2 随机化及盲法按照完全随机化原则将5000例病人编为试验组和对照组，由于CORFLO胃肠营养管与复尔凯螺旋型鼻肠管外形的差别，本试验难以进行盲法。5.3 置管方法
10、5。3。1置入CORFLO胃肠营养管方法 营养管的选择：按照临床置管标准：12FR，43”,即外径：4。0mm，长度:109cm；内径：3.0mm管腔容积:7。7 ml 适用于身高低于163cm的成年患者;10FR,55”，即外径：3.5mm，长度：140cm;内径:2.3 mm，管腔容积： 5。8 ml，适用于身高高于163cm的成年患者； 给患者肌肉注射胃复安（20mg），等待10min后开始置管; 给药后拆掉饲管和导丝的包装，关闭接入端口，把导丝连接器牢牢固定在饲管衔接处，确保导丝连接器在插管过程中始终保持牢固。 预测量置管到胃的长度：从患者的鼻尖到耳垂再到胸骨剑突处，在测量的基础上再加
11、多15cm左右（总体约65cm）。使用生理盐水浸泡导管及尖端以激活水活性润滑剂.提高床头至少30,将患者置右侧卧位。将管通过鼻孔尖后方导入,使管道进入鼻咽部，轻轻弯曲病人的颈部让营养管尖端自然通过。一旦营养管进入鼻咽部，可以让病人少量喝水或做吞咽动作以辅助管道置入.当病人吞咽时，轻柔、快速地送管道进入患者胃内，直至达到预先计量的长度。通过听气过水声或抽取胃液检测其PH值（小于5)确认营养管已经置入胃内。继续向前轻柔推进营养管，一旦感觉到遇到阻碍马上往回撤营养管。12FR 109cm的蓝色管道一般置入95cm左右即可进行检测，而后作判定10FR 140cm的啡色管道一般置入110cm120cm即
12、可进行检测并作固定。通过抽取肠液检测其PH值(约为7)或借助真空试验和导丝回抽试验来确认营养管的最终位置。营养管位置的最后确认：床边X线造影腹部平片确认管端位于十二指肠降部及其之后为置管“成功，管端位于胃腔内为置管“失败”。 拔除导丝：用10ml生理盐水润滑管道内的导丝，即可轻松拔出. 通过胸部或腹部X光片确定营养管是否在幽门后（即使导丝已拔除，营养管仍然可以在X光下清晰显影）。 补救方法：联合充气置管：超过20min，仍未置管成功，向胃内冲入200ml空气帮助幽门打开；联合导丝弯折:置管前，将导丝前段（少于5cm处）弯折30度；联合多导丝置管：将2-3条同长度的导丝同时放置在管道内，增加管道
13、韧性进行置管；电磁导航：上述方案均失败后,给予CORTRAK导航仪置管5.3。2置入复尔凯螺旋型鼻空肠管 给患者静脉慢速推注胃复安（10mg），等待10min后开始置管。引导钢丝用无菌生理盐水或无菌水湿润，激活其外面包裹的亲水性润滑材料,以利于引导钢丝的插入与拔除.将引导钢丝完全插入鼻肠管管道，使其末端连接柄与鼻肠管连接头固定。测定置管初始深度（约为胸骨剑突至鼻尖至耳垂的距离）,用无菌生理盐水或无菌水湿润管道头部以激活其表面包裹的亲水性润滑材料,将管道从一侧鼻腔壁慢慢插入，当管道进入喉部时,将病人的头部轻轻向前弯曲，同时将管道轻轻推进，不应强行推进,注意避免误插入气管,继续插管至到达预测的置管
14、初始深度。经管道注气20毫升证实管端到达胃中，将引导钢丝撤出管道约25cm，再送管25cm,最后将引导钢丝完全取出.管道悬空约40cm固定于近耳垂部，结束置管.24h后进行X线腹部摄片，确认导管的位置.5.4 肠内营养54。1 开始肠内营养拍片确认位置后无肠内营养禁忌后即可开始喂养5.4。2 肠内营养制剂根据病情选择,没有特殊要求5.4.3 肠内营养输注方式营养泵持续输注方式5。5 管道维护 在每次喂养前查看查刻度记录，判断管道是否在合适位置； 每次喂养前后用20ml（或根据残余量所需）生理盐水进行管道冲洗.提示：高残余量提示管道可能迁移回胃或远端阻塞； 每次用药前后用20ml生理盐水冲洗。如
15、果药物太厚，它可能需要有足够的水稀释，以便它容易地通过; 建议每隔4h进行一次管道冲洗;5。6 不良事件 详细记录不良事件及试验脱落例数及原因。四、不良事件1不良事件和严重不良事件的分类常见的置管过程中的不良反应包括粘膜损伤、出血、胃肠穿孔、咽痛、咽感不适、咳嗽、呃逆、恶心呕吐、不耐管、食管炎、心率增快、心律失常、误入气道。医疗器械不良事件：获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情况下,发生的导致或可能导致人体伤害的任何与医疗器械预期使用效果无关的有害事件。其中死亡和严重伤害的事件要向监测机构报告，其中严重伤害是指有下列情况之一者：危及生命；导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；必须
16、采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤.：受试者死亡 造成受试者死亡的事件。 危及生命 研究人员认定,在不进行医疗干预的情况下会立即危及患者生命的事件。这种情况不包括在更加严重的情况下会变为危及生命的事件。 住院 造成需要住院治疗的事件，无论住院时间长短.其中不包括急诊观察或门诊机构就诊。 住院时间延长 造成受试者住院以及住院事件延长的事件。 先天性畸形 在出生时或出生后发现畸形，或者造成胎儿死亡。 持续或明显的残疾/功能丧失 造成持续影响受试者日常生活的事件。但其中不包括相对较轻临床症状:头痛、恶心、呕吐、腹泻、流感以及意外伤害（例如，脚踝扭伤）。 需要药物或手术治疗以避免发生严重后果的重
17、要医学事件 不会立即危及生命或造成受试者死亡和住院的医学事件，但是根据医学判断会对受试者造成危害，需要进行医学或手术治疗避免上述结果（例如，受试者死亡、危及生命、住院、住院时间延长、先天性畸形或持续残疾/功能丧失)。 2严重性 医生可以使用以下定义判断所有不良事件以及严重不良事件的严重性，作为研究的终点/数据截取点。轻度 不良事件为一过性，患者容易忍受。中度 不良事件使受试者感到不适，并妨碍受试者的正常活动。 重度 不良事件对受试者的日常活动造成了相当程度的影响，可能会造成功能丧失或危及生命。3严重不良事件的报告在出现严重不良事件的情况时,无论该事件是否与普强器械或对照组器械有关，医生均应在获
18、知事件24小时内通知普强公司。五、伦理学和质量 本研究开始前将事先获得伦理委员会批准.在入选患者之前一定要获得其授权同意使用和/或透露个人和/或健康数据。为了保护病人的隐私，病人的年龄会记录在CRF上而不记录病人的出生年月，姓名首字母缩写将会记录在CRF上。从各研究中心收集的病例报告表数据的一致性将被检查,对不一致的数据发数据疑问表，需要医生来澄清。六、数据管理研究者需根据研究方案要求把收集的数据填入病例报告表.研究结束时，研究者将向数据管理中心递交所有本研究入选的病人的病例报告表,这些病例报告表应是完整的并署名的。从各研究中心收集的病例报告表数据的一致性将被检查，会对不一致的数据发疑问表，需
19、要医生来澄清。七、统计分析1统计软件数据统计工作由生物统计员负责完成，使用统计软件SPSS 13。0。2数据描述计量资料以均数标准差（ x s）、中位数、最大值、最小值、四分位数描述,计数资料以百分率（）表示。3数据统计所有假设检验均为双侧检验，P0。05认为差异有统计学意义。对基线数据进行组间可比性评价，在=5水平上进行双尾统计学检验。计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，计量数据组间比较采用t检验，非参数变量的组间比较采用秩和检验.4统计分析计划由专业统计人员完成。在所有数据录入、审核完毕后,统计人员应及时完成统计分析工作，并出具书面统计分析报告.八、最终报告和发表研究结束
20、后,由主要研究者牵头与各家研究中心的研究者合作编写研究总结报告，各家研究中心的研究者均会在研究总结报告中签字。研究报告中将包括研究目的描述、研究中所使用的方法以及结果和结论。 普强公司将会存档研究总结报告，在未经普强公司明确书面同意情况下，研究者不能以任何形式（出版物或演示文稿）向未授权人员公布。九、参考文献1. Lee AJ， Eve R, Bennett MJ, et al。 Evaluation of a technique for blind placement of post-pyloric feeding tubes in intensive care: application i
21、n patients with gastric ileus. Intensive Care Med， 2006, 32（4)： 5536。2。 Duggan S, Egan SM， Smyth ND, et al。 Blind bedside insertion of small bowel feeding tubes。 Ir J Med Sci， 2009， 178(4）: 485-9。3。 Lord LM， Weiser-Maimone A， Pulhamus M， et al. Comparison of weighted vs unweighted enteral feeding tu
22、bes for efficacy of transpyloric intubation。 JPEN J Parenter Enteral Nutr, 1993, 17（3)： 271-3.4. Powers J, Chance R， Bortenschlager L, et al。 Bedside placement of small-bowel feeding tubes in the intensive care unit. Crit Care Nurse, 2003， 23(1）: 16-24.5。 White H, Sosnowski K， Tran K， et al。 A rando
23、mised controlled comparison of early postpyloric versus early gastric feeding to meet nutritional targets in ventilated intensive care patients。 Crit Care, 2009， 13（6): R187. 6. Powers J， Luebbehusen M， Spitzer T, et al。 Verification of an electromagnetic placement device compared with abdominal rad
24、iograph to predict accuracy of feeding tube placement. JPEN J Parenter Enteral Nutr， 2011， 35(4）： 5359。7. Roberts S, Echeverria P， Gabriel SA。 et al。 Devices and techniques for bedside enteral feeding tube placement。 Nutr Clin Pract， 2007， 22(4）：412-20.8. Martindale RG， McClave SA, Vanek VW， et al。 Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically ill patient： Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition: Executive Summary. Crit Care Med, 2009, 37（5）: 175761.- 11 -
