1、2019年12月发表于NEJM的这篇综述对这些问题进行了讨论。,研究背景,间歇性禁食定义Intermittent Fasting（IF）,禁食期的能量限制70%，可认为是改良的禁食方式。限时进食要求每天的进食期不超过12小时,目前的间歇性禁食方案主要为隔日禁食，5：2禁食，每日12小时的禁食方案等,目录,间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究,间歇性禁食对多种疾病的影响,间歇性禁食的安全性和依从性,01,02,03,目录,间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究,间歇性禁食对多种疾病的影响,间歇性禁食的安全性和依从性,01,02,03,SIRTs对FOXOs和PGC-1去乙酰化，导致参与抗应
2、激和线粒体生物合成的基因表达。IGF-1下调和mTOR活性被抑制，从而抑制了蛋白质的合成，刺激了自噬。,能量摄入限制,激活SIRTs,抑制mTOR下调IGF-1,间歇性禁食的胞内应答促进细胞水平应激抵抗，细胞修复和存活,神经内分泌信号,营养素,中间能量载体包括：NAD+/NADH,AMP/ATP,乙酰CoA/CoA,中间能量载体比例波动,多组织器官间通过游离脂肪酸，羟基丁酸，成纤维细胞生长因子21进行能量交换和组织适应。反复经历禁食期会产生持久的适应性反应，从而改善组织器官功能和抗应激能力。,间歇性禁食促进组织器官对能量限制的耐受和适应,间歇性禁食期,全身和细胞对生物能量挑战的适应（生酮）,酮
3、增多（-HB，乙酰乙酸酯）线粒体抗应激能力增强抗氧化防御增强自噬增加DNA修复增加胰岛素减少mTOR减少蛋白质合成减少,细胞和器官的抗应激能力（应激，氧化，缺血，蛋白毒性应激）,恢复期（进食，睡眠）,全身和细胞对能量补充的适应（从酮供能转向葡萄糖供能）,葡萄糖增加胰岛素增加mTOR增加蛋白质合成增加自噬减少酮减少（-HB，乙酰乙酸酯）,细胞生长和可塑性结构和功能性组织重塑,胰岛素敏感性增加HRV增加脂质代谢改善健康的肠道微生物腹部脂肪减少炎症减轻血压降低,适应力和疾病抵抗力增加,长期适应,间歇性禁食长期适应后的代谢转换,代谢转换,运动,目录,间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究,间歇性禁食
4、对多种疾病的影响,间歇性禁食的安全性和依从性,01,02,03,一项在8例糖尿病前期患者中为期5周的研究（2组保持摄食量匹配，并给予足够的进食量以维持体重，以判断TRF的获益是否独立于体重的减少）结果：进食时间早的TRF（eTRF）改善了胰岛素敏感性，改善细胞功能，降低血压，减少氧化应激，改善食欲并且这些获益独立于体重的减少,间歇性禁食禁食可改善胰岛素敏感性，细胞功能，血压和氧化应激,eTRF：在下午3点前的6小时内完成一天的全部进食,食欲（夜间）,氧化应激,血压,餐后胰岛素,胰岛素敏感性,细胞功能,甘油三酯（空腹）,间歇性禁食对糖尿病前期的影响,BL：基线AL:正常喂养组WT:健康野生鼠RF
5、:恢复喂养,禁食模拟饮食（FMD）可恢复病程晚期db/db鼠胰岛素分泌，逆转细胞衰竭，促进细胞再生，从而逆转糖尿病,低卡路里（700-1100千卡/日），低蛋白（10%），低碳水化合物、高脂的5日周期饮食模式,对照组和试验组喂养方式,动物实验结果：减少体重减少内脏脂肪逆转1型2型糖尿病干细胞通路的器官再生延长寿命,间歇性禁食对糖尿病的影响,间歇性禁食对肥胖和2型糖尿病的影响,HbA1c检查时间,HbA1c检查时间,HbA1c检查时间,HbA1c（%）,HbA1c（%）,HbA1c（%）,12-DEC-15,31-Jan-16,21-Mar-16,10-May-16,7-Oct-16,12,10
6、,8,6,4,2,0,6.35,6.3,6.25,6.2,6.15,6.1,6.05,6.0,5.85,5.9,5.95,3-Sep-15,12-DEC-15,18-Aug-16,29-Jun-16,21-Mar-16,31-Jan-16,3-Sep-15,23-Oct-15,12-DEC-15,31-Jan-16,21-Mar-16,10-May-16,29-Jun-16,间歇性禁食可逆转2型糖尿病患者胰岛素抵抗，改善血糖，减轻体重，降低HbA1c水平,随访期间HbA1c水平的变化,3名胰岛素依赖型2型糖尿病患者转诊至多伦多强化饮食管理中心，通过为期7-11个月的间歇性禁食治疗，患者的体重，
7、腰围，HbA1c水平明显降低，甚至最短5天后停用了胰岛素治疗,间歇性禁食可以改善多项心血管健康指标,间歇性禁食可改善血脂谱,间歇性禁食可同时降低收缩压和舒张压,间歇性禁食可改善心血管健康指标包括高密度和低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯等血脂水平，血压，葡萄糖，胰岛素水平和胰岛素抵抗，静息心率和心率变异性。对于正常体重或超重的成年人来说，心血管健康指标的改善通常在开始隔日禁食后的2-4周内变得明显，然而在恢复正常饮食后的数周内消失,间歇性禁食对心血管疾病的影响,间歇性禁食可改善感染引起的大鼠认知功能障碍,研究分正常大鼠组，脂多糖（LPS）构建的感染性认知障碍组，正常大鼠间歇性禁食组（IF），认知障碍
8、大鼠间歇性禁食组（IF+LPS）巴恩斯迷宫实验:IF和IF+LPS组的大鼠找到迷宫出口的时间显著缩短。抑制性回避实验:训练后24小时测试期的长期记忆结果显示，IF组和IF+LPS组回避期延长，表明这些动物学习并记忆了任务。,巴恩斯迷宫试验,抑制回避试验,间歇性禁食对认知功能的影响,间歇性禁食可能改善轻度认知障碍患者的多项认知指标,一项纳入80名平均年龄68.14.9岁轻度认知障碍的超重患者进行的为期12个月的热量限制饮食随机对照研究发现，多数认知测试包括记忆能力和执行功能等方面，较基线改善。,间歇性禁食对认知功能的影响,间歇性禁食,癌症目前认为间歇性禁食妨碍癌细胞能量代谢，可改善癌细胞对临床治
9、疗的敏感性所有的间歇性禁食研究均联合化疗基础目前尚无研究表明间歇性禁食是否影响肿瘤复发率,神经退行性疾病动物模型中发现，隔日禁食可延缓阿尔茨海默病和帕金森病的发生和进展缺乏临床对照试验,哮喘，多发性硬化和关节炎间歇性禁食改善哮喘症状可能于体重减轻，炎症和氧化应激状态的减轻相关多发性硬化和关节炎的典型病理特征为慢性炎症，间歇性禁食对两者的益处可能均由于改善了炎症状态,外科和缺血性组织损伤间歇性禁食可改善肝肾手术的缺血再灌注损伤，可改善胃旁路手术结局动物试验发现可改善外伤组织破坏和炎症反应对脑卒中和心肌梗死的影响尚无研究,间歇性禁食对其他疾病的影响,间歇性禁食通过影响能量代谢，炎症状态，氧化应激改
10、善多种疾病状态,目录,间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究,间歇性禁食对多种疾病的影响,间歇性禁食的安全性和依从性,01,02,03,超重或肥胖的健康人禁食24小时，第二天餐后葡萄糖反应和胰岛素分泌受损,一项10名受试者平均BMI29.01.1kg/m2，365岁参与的的研究，随机依次进行：正常能量摄入一天，100%热量限制一天和75%热量限制一天，第二天检测餐后血糖和胰岛素水平。结果：研究发现100%热量限制一天后第二天的餐后葡萄糖反应受损，胰岛素分泌延迟，胰岛素分泌峰值降低。,100%热量限制,75%热量限制,正常热量摄入,研究设计,餐后血糖水平变化,餐后胰岛素分泌时相,间歇性禁食可能
11、增加2型糖尿病患者禁食期的低血糖事件,一项受试者每周2天进行2092-2510kJ饮食，持续12周。共有41名参与者被随机分为连续（n=19）天和非连续（n=22）天禁食。基线情况如右图所示结果：在84天的观察期，共有15名患者出现53次低血糖事件。禁食期出现低血糖事件是正常进食的2倍本研究未对间歇性禁食组和正常饮食组低血糖事件的发生进行比较。,入组患者基线情况,间歇性禁食抑制大鼠下丘脑-垂体-性腺轴，降低大鼠繁殖能力，延长女性月经周期,将大鼠进行间歇性禁食喂养12周后，大鼠卵巢切片显示黄体变性，中央空泡是动情前期的标志。母鼠血清雌二醇水平显著升高，公鼠睾酮水平下降，黄体生成激素和瘦素水平均下
12、降,间歇性禁食12周后，对照组和禁食组大鼠卵巢切片,间歇性禁食12周后，对照组和实验组大鼠血清雌二醇，睾酮黄体生成激素和瘦素水平,对于超重或肥胖患者女性患者，间歇热量限制延长了平均月经周期（29.7 3.8 days vs.27.4 2.7 days,p 0.005）。,间歇性禁食对生活质量，注意力的影响及依从性,一项受试者每周2天进行2092-2510kJ饮食，持续12周，生活质量的总体不良影响显著增加。间歇性禁食可增加饥饿感，减少积极情绪，引起注意力涣散，降低工作表现,采用间歇性禁食的受试者，计划在6个月后继续使用该方案比例仅58%，表明长期坚持间歇性禁食有困难。,间歇性禁食可能增加消化道
13、疾病的发生率,临床实践考量,食物日志体重葡萄糖酮体,尽管有证据表明轻断食对健康有益，且适用于许多疾病，但要在社区和患者中推广这些饮食模式仍面临障碍：一日三餐外加零食已在我们的文化中根深蒂固，患者或医师很少会考虑改变这一饮食模式。在转为间歇禁食方案时，许多人会在限制进食期间感到饥饿、易怒和难以集中注意力。大多数医师未接受过关于如何制订间歇禁食方案的培训。医师可建议患者花数月时间逐渐缩短每日进食的时间窗，目标是每日断食1618小时；医师也可建议患者采用52间歇性断食方案。医师应咨询营养师，确保患者的营养需求得到满足，并持续提供咨询和教育。与所有的生活方式干预措施一样，医师提供充分信息，与患者保持沟通并提供支持和定期正强化也很重要。,总结,在细胞和器官水平，间歇性禁食可促进细胞和组织对能量限制的适应相关的分子和信号通路的释放和激活，最终提高适应力和抗应激能力。在疾病领域，间歇性禁食可改善胰岛素敏感性，细胞功能，血压和氧化应激，减轻体重，改善心血管健康指标。对多种疾病包括癌症，神经退行性疾病，哮喘等有改善作用关于间歇性禁食的安全性和依从性的数据较少，目前多数动物研究周期在6个月以内，已有的人体临床研究周期多数在12个月以内，缺乏长期研究。在疾病领域的大样本临床随机对照研究有限。神经退行性疾病领域治疗突破较少，未来对于间歇性进食在神经退行性疾病和认知领域的研究值得关注。,
