1、第3章 病毒感染性肝病第三章 病毒感染性肝病 第一节 甲型病毒性肝炎甲型病毒性肝炎是由甲型肝炎病毒（HAV）感染所导致的，临床上以儿童和青少年多见。一、流行病学及病原学 HAV多感染低卫生水平的儿童、青少年，由于HAV疫苗的应用，HAV感染率、发病率在逐年下降。 人类是HAV唯一的储存库。HAV可通过污染水源或水产品导致爆发，主要通过粪-口途径传播，沸水是杀灭病毒的简单有效方法。 HAV属微小RNA病毒属，系单股正链RNA病毒，仅在肝细胞合成、复制。 HAV感染后有26周的潜伏期，平均潜伏期28天，发病与否以及炎症程度与感染病毒量有关。肝脏损害程度与人的免疫反应有关。 HAV感染第2周末出现病
2、毒血症，粪便中可检出病毒；第3周晚期出现ALT升高，随即出现TBil升高。 HAV感染后第3周晚期出现抗-HAV IgM，到第6周达高峰，之后开始下降；感染4周后开始出现抗-HAV IgG，到第8周达高峰。 决定病情严重程度的重要因素是年龄，90%HAV感染的低龄儿童表现为无黄疸亚临床型，80%的成人患者表现为黄疸型，大于50岁感染HAV发病者出现肝衰竭的比例较高。0.5%HAV感染临床型患者可因肝衰竭过世。 在慢性肝病基础上，如CHB、CHC、FLD、肝硬化等，重叠感染HAV后病死率较高。 HAV疫苗诱导的中和抗体具有长期的抵御HAV感染作用。二、临床表现 前驱期：流感样症状：厌食、恶心、呕
3、吐、疲劳、周身不适、低热、肌肉酸痛、头痛等。 黄疸期： 尿色深黄，巩膜黄染，皮肤黄染 粪便发白 40%患者有腹痛主诉 高黄疸患者伴有瘙痒 关节痛、皮疹均较为少见 恢复期 部分患者可出现恢复过程中症状再次加重，即双峰型 年长或者病程迁延，症状消退较慢 体征 发热 皮肤、巩膜黄染 瘙痒抓痕三、实验室诊断 抗-HAV IgM：特异性、敏感性均较好，在感染后2周即可检出，多数患者可保持6个月，25%患者可保持12个月（图3-1-1） 抗-HAV IgG：在抗-HAV IgM出现后不久即可检出。如检测示IgM阴性/IgG阳性，提示为既往感染或HAV疫苗接种后。 ALT升高明显，甚至可高于10000 mI
4、U/ml；ALT/AST2；回复正常的时间跨度为520周。 Bil随着ALT升高之后出现，可持续3月以上，表现出胆汁淤积症状。 碱性磷酸酶（ALP）可随着Bil的升高而升高。 病情极性期可有ALB的下降 可有溶血表现 可检测出轻度淋巴细胞增多症图 3-1-1 HAV感染及临床表现时间示意图四、诊断及鉴别诊断图 3-1-2 HAV感染鉴别诊断流程图诊断及鉴别诊断见图3-1-2。 具有典型表现者诊断通过抗-HAV IgM检测即可明确 如初次抗-HAV IgM检测阴性，可2周后复查，如阳性可诊断 主要鉴别诊断为：戊型肝炎、慢性乙型肝炎（CHB）急性发作五、治疗方案 一般处理：急性期患者应卧床休息，进
5、食高蛋白质、低脂肪、高维生素类食物 保肝抗炎药物：甘草类制剂、谷胱甘肽等。 淤胆型的治疗： 凝血时间延长者给予静脉途径的维生素K1 1020 mg/d 如病情长，或Bil升高过快，可酌情短期、小剂量使用糖皮质激素 因胆汁淤积致皮肤瘙痒严重者，可给予H1受体拮抗剂，或予鲁米那退黄处理 可应用腺苷蛋氨酸辅助保肝、退黄 补充钙剂和维生素D（钙尔奇D） 肝衰竭型参见相关章节（第四章）六、住院期间的监测指标 急性期伴有高黄疸时，每3天化验1次肝功能、凝血全套 经保肝疗病情平稳后，每周复查1次肝功能 如有急性肝衰倾向的患者应每天复查1次肝功能，同时复查凝血功能、血常规第二节 慢性乙型肝炎一、流行病学及病原
6、学 流行病学：2006年全国调查提示159岁一般人群的HBsAg阳性率为7.18%。目前认为HBV存在ayw、adw、adr等10个血清型，有AH等8个基因型，I型尚未得到学术界公认。我国流行的血清型为adr型，基因型主要为C型和B型，基因型与治疗的意义上不明确（A型除外，其干扰素治疗效果较好）。 自然史：慢性HBV感染一般可人为划分为3或4个时期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期。部分患者进入免疫控制期后，HBV的复制停止，对肝脏损害也相应停止，但部分进入免疫控制期的患者因出现肝脏炎症的再活动，这段时期称为免疫逃脱期（图3-2-1）。图 3-2-1 HBV自然史示意图 感染时的年龄是影响
7、慢性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染。 目前将慢性乙型肝炎（CHB）分为：HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB两大类，前者多处于免疫清除期，后者多处于免疫逃脱期。 HBV是一种DNA病毒，具有一定的泛嗜性，外周血淋巴细胞（PBL）等细胞组织可储存并复制HBV。 HBV基因组长度约3200 nt，编码4个病毒蛋白，S基因编码前-S1、前-S2和主蛋白（HBsAg），前C/C基因编码核心蛋白HBcAg和HBeAg，P基因编码多聚酶，X基因编码X蛋白。血清中可检测出HBsAg和HBeAg是HBV在患者体内高度复制的表现。 HBV热点
8、突变为：前C区G1896A突变，C区启动子区（CP区）A1762T和G1764A的单/双替换突变，均可导致临床表现为HBeAg阴性，而HBV DNA为较高水平；S基因G587A（G145R）可导致HBsAg阴性和/或抗-HBs阳性，但HBV DNA阳性。 HBV以共价闭合环状DNA模式（cccDNA）形式存在于患者肝细胞核内，这是病情反复的主要原因；HBV基因组片段可以整合到患者基因组内，通过长期作用导致原发性肝癌（HCC）发生。 HBV是以准种形式存在于患者体内的，存在多种病毒变异模式，选择不适当的药物可能导致病毒耐药株发生漂变，成为主流病毒株，导致病毒学和/或生化学突破的发生。 CHB患者
9、未来5年内约有1220%的患者进展到肝硬化；HBV相关性肝硬化患者未来5年内约615%的患者发生HCC，约20%的患者自代偿期进展到失代偿期。代偿期肝硬化患者5年生存率8086%，失代偿肝硬化5年生存率1435%二、临床表现由于临床遇到的急性乙型肝炎病例极少，绝大多数病例为慢性感染，表现为两种模式：无症状/微症状型，肝炎症候群型。相当部分患者在首次就诊时即被诊断为肝硬化期，因此对于HBV感染者要求其长期随访。 无/微症状者：患者症状很少，或较为轻微，主要通过监测发现病情演变。监测内容包括：肝功能，乙肝五项、肝脏B超，已知感染年限大于10年者每年查至少2次AFP。 症状者：患者述轻度乏力，纳差，
10、上腹部闷痛等；部分患者表现为焦虑的躯体症状，反复要求检查、化验， 肝炎症候群：由于劳累、饮酒、重叠感染等因素，CHB患者在短期内出现典型的肝炎表现，严重乏力、纳差、尿黄、皮肤巩膜黄染等。这些症状可反复出现。 肝功失代偿症候群：部分患者直接表现出腹水、神志障碍、呕血等失代偿期症状，体征上可有面色晦暗、皮肤毛细血管扩张、肝掌、蜘蛛痣等体征。三、临床检验 各个指标随感染后时间变化规律见图3-2-2。 HBsAg HBsAg阳性是CHB的基本指标。由于目前HBV疫苗接种的范围越来越广，应当注意HBsAg阴性和/或抗-HBs阳性患者也可出现HBV DNA阳性，即所谓的隐匿性HBV感染（OBI）。 目前有
11、两种方法检测HBsAg，国产方法多为定性法，只可用于CHB患者的初筛；雅培、罗氏公司的产品可提供定量检测。 由于HBsAg与肝细胞内HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）具有量效相关性，临床上以HbsAg定量数值的变化作为抗病毒治疗疗效的一项重要参考指标。 HBsAg阴性但抗-HBc阳性患者，如需要进行癌症化疗、应用大剂量糖皮质激素前，仍需要检测HBV DNA。 抗-HBs 抗-HBs大于10 mIU/mL时被认为具有免疫能力。 肝移植患者要维持抗-HBs水平大于100 /500 mIU/mL。 HBeAg HBeAg阳性是区别HBeAg阳性CHB和HBsAg阴性CHB的重要指标。 目前国产
12、试剂可以做定性检测，进口试剂可以进行半定量/定量检测，可作为抗病毒治疗中的重要监测指标。 HBeAg与HBV DNA有较好的相关性，其血清学转换为治疗的靶目标之一。 HBV DNA HBV DNA是评估HBV复制程度的重要指标，被广泛用于监测抗病毒治疗的效果。 目前国产试剂线性检测范围窄，多以500 copies/mL为检测下限。图 3-2-2 HBV感染人体后病毒标志物变化示意图四、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV
13、感染分为： 慢性乙型肝炎：分为HBeAg阳性CHB及HBeAg阴性CHB。 乙型肝炎肝硬化：具有肝脏损害和门静脉高压两组症候群。（1）代偿期肝硬化：一般属CTP评分A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症；（2）失代偿期肝硬化：一般属CTP评分B、C级。患者在肝硬化基础上发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 携带者：（1）慢性HBV携带者：多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均
14、显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常；（2）非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI） 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 隐匿性慢性乙型肝炎（OBI）：血清HBsAg阴性伴有/不伴有抗-HBs，血清HBV DNA阳性状态。 五、诊断流程图3-2-3 HBV感染者诊断流程六、特殊检查 肝组织细针穿刺活检：相当部分患者通过生化学和影像学检查不能明确是否存在早期肝硬化，必须依赖肝脏组织学检查，以判定炎
15、症活动度和纤维化程度，进而决定是否抗病毒治疗、疗程。肝组织活检的指证：患者无典型肝硬化表现，但表现出下列指证者： 患者抑制感染HBV时间较长，家族中有肝硬化、肝癌病史者 患者生化学监测正常，影像学无肝硬化表现，但表现出可疑肝掌、少量蜘蛛痣等慢性肝病表现者 合成功能障碍：Alb、CHE不可解释的轻度下降，PT轻度延长。间隔12月后复查无明显改善者 血常规表现WBC、PLT下降，除外造血障碍因素，怀疑脾功能亢进者 排除其他原因导致的Glo明显增高者 B超等影像学检查提示肝脏实质不均匀病变，但门静脉尚无明显增宽者 必须排除Wilson病、AIH等其他重叠疾患者 肝移植后需鉴别HBV再感染和宿主抗移植
16、物疾病 肝脏B超为CHB的常规检查项目，每36个月检查一次 胃镜检查是CHB的一项重要检查项目，食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病是早期确诊肝硬化的重要指标；对于肝硬化患者，胃镜检查有助于了解疾病进展情况，评估出血风险 CT、MRI应用于AFP升高患者，或B超提示存在肝硬化倾向者；肝硬化患者应定期予以检查以期早期发现HCC FibroScan等技术尚不成熟，无法代替肝组织活检。七、治疗方案CHB治疗的总体目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 CHB抗病毒治疗方案图3-2-4 CHB
17、的抗病毒治疗流程图 CHB抗病毒治疗前准备（基线） 肝功能、肾功能 血常规 拟应用IFN的患者查血糖、甲状腺功能、自身免疫抗体等 拟应用IFN的患者，由医师评估其是否存在抑郁、焦虑状态，可以Zung抑郁自评量表或焦虑自评量表（SAS）初步评估患者，必要时请相关科室会诊 拟应用核苷（酸）类似物（NA）的患者，基线须检查肌酸激酶（CK）、乳酸 定量HBsAg、半定量HBeAg和HBV DNA定量 CHB方案的选择 40岁以下患者，如无IFN治疗禁忌症，应首选IFN治疗，预期疗程1年，根据患者对治疗的反应予以调整疗程及方案 30岁以下CHB患者不推荐首选NA进行治疗，宜首选IFN治疗 IFN治疗12
18、周时如HBV DNA载量下降小于1 log 10 copies/ml，可考虑加用NA类药物，如阿德福韦酯（阿德福韦酯），但应用IFN其间不可联合应用替比夫定 对于已进展为肝硬化，预期疗程较长者，建议首选强效、低耐药药物，如恩替卡韦 急性肝衰竭、亚急性肝衰竭和慢加亚急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者可考虑在综合治疗基础上选择拉米夫定或恩替卡韦，乳酸高者慎重选择NA类 应用NA类治疗时，需按照“路线图”方法进行评估（图3-2-5），多根据24周HBV DNA水平进行必要的药物调整，及时加用药物，但是目前路线图/优化治疗方案尚无明确的循证医学证据，还需要进一步验证。12周评估治疗反应如HBV DNA下降小于
19、1 log 10 copies/mL，即原发无应答，建议换用其他抗病毒药物如HBV DNA下降大于1 log 10 copies/mL，继续目前治疗24周治疗反应作为预后评估如HBV DNA小于检测下限，继续目前治疗每6个月监测HBV DNA等病毒学指标，继续目前治疗如HBV DNA阳性，且大于104 copies/mL如HBV DNA阳性，但小于104 copies/mL建议换用抗病毒效果更强的药物；或加用无交叉耐药的NA类联合治疗，每3个月监测病毒学指标建议加药治疗，药物选择为无交叉耐药的NA类，每3个月监测病毒学指标图 3-2-5 NA治疗中采用的路线图策略 NA治疗中耐药问题 NA治疗
20、过程中不可避免出现病毒耐药，其原则是：须加用无交叉耐药位点的药物联合治疗，如拉米夫定耐药者，选择加用阿德福韦酯，而非加用/换用替比夫定、恩替卡韦等。对NA耐药者：如有IFN治疗的适应症也可以改用IFN治疗。 基因耐药：指检测到与耐药敏感性下降相关的HBV基因突变。 表型耐药：经体外试验确认突变HBV病毒株可导致NA治疗敏感性下降。 病毒学突破：指治疗过程中获得病毒学应答后HBV DNA从最低点上升1 log10 copies/mL，是临床最常见的耐药检出方式。 病毒学反弹：指治疗过程中获得病毒学应答后检测到HBV DNA上升并大于 5 log10 copies/mL或超过治疗前水平。 生化学突
21、破：指治疗过程中获得病毒学应答后出现病毒学突破，且ALT上升大于ULN。表 3-2-1 NA治疗CHB耐药的处置原则耐药种类 处理建议 备 注 拉米夫定耐药 加用阿德福韦酯或替诺福韦* 多推荐拉米夫定/阿德福韦酯长期联用 阿德福韦酯耐药 加用拉米夫定或替比夫定、恩替卡韦N236T突变，替诺福韦联合拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定；若为A181T/V突变，则改用替诺福韦联合恩替卡韦 恩替卡韦耐药 改用或加用阿德福韦酯或替诺福韦 加用而不是改用替诺福韦，联用替诺福韦/恩替卡韦的安全性尚不清楚 替比夫定耐药 加用阿德福韦酯或替诺福韦* 替诺福韦目前尚未在我国上市 治疗终点 目前关于治疗终点/停药指证并无
22、定论，总的原则是：如未出现HBsAg血清学转换，则坚持长疗程治疗 经治疗后出现HBeAg血清学转换、HBsAg血清学转换且HBV DNA长期阴转者可以考虑停药 HBeAg阳性CHB患者如经过IFN治疗达到HBeAg血清学转换，且HBV DNA阴转、ALT正常者可以考虑停药；如在NA治疗中达到上述指标，则需要继续维持治疗12年再停药 HBeAg阴性CHB患者如经IFN或NA类治疗达到HBV DNA阴转、ALT正常者，需维持治疗23年再考虑停药 建议治疗前后进行肝组织活检以帮助决定是否停药 其他保肝药物的选择 CHB有肝衰倾向时，须加甘草酸制剂；或加用促微循环药物，如前列地尔（每日1次，每次102
23、0 g）；其他药物如腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽等均可选择；可立即使用NA类药物，目前推荐拉米夫定 CHB发生较为剧烈活动时可能有自发性免疫清除可能，可予以保肝治疗，短期观察，时间不超过13个月，以定量HBsAg、半定量HBeAg和HBV DNA定量为主要观察指标 八、抗病毒治疗期间的监测指标 抗病毒治疗的患者，前3个月每4周复查1次肝功能、HBV DNA定量及e抗原/e抗体定量（HBeAg阳性者）；接受IFN治疗的患者，除上述指标外，每4周时需复查一次HBsAg定量；待抗病毒治疗出现稳定疗效后，每3个月复查上述项目 接受替比夫定、拉米夫定治疗的患者，无肌肉酸痛主诉时，每次复查时均应监测肌酸激酶；如有
24、肌肉酸痛主诉，应立即检查肌酸激酶及乳酸，如肌酸激酶大于7倍以上，需要进行肌电图检查 接受阿德福韦酯治疗的CHB患者，每个监测点均应检查肾功能，出现无明确其他原因的肌酐升高者，则必须立即更换阿德福韦酯 接受干扰素治疗的患者，每次复查均应包括血常规，如中性粒细胞降低则考虑停用IFN、减量应用、延长间隔应用PegIFN等，必要时应用集落刺激因子；每3月检测甲状腺功能、血糖等指标；注意评估观察患者的精神状况，出现重度抑郁时必须立即停药。第三节 慢性丙型肝炎一、流行病学和病原学 流行病学：全世界丙型肝炎病毒（HCV）感染率约2.2%，即约1.7亿感染者，2010年我国卫生部调查结果提示我国属HCV感染低
25、流行区，一般人群的抗HCV阳性率为0.43%。 目前HCV分为6个基因型，我国流行的基因型主要为1、2型，近年有少数6型报告。 HCV病毒基因组为单股正链RNA，约9600个核苷酸（nt），属于黄病毒科。HCV病毒基因组的结构可主要分为5非翻译区（untranslated regions，UTR）、HCV前体多蛋白编码区和3端UTR。 HCV在患者体内具有较高的复制水平，患者体内每天可产生1012个新的HCV病毒子。作为RNA病毒，HCV基因组在复制过程会产生高频率的突变，这导致了HCV在患者体内是以准种状态存在的。 HCV主要经血液、血制品或体液传播，还包括静脉输入HCV污染的血制品、医务工
26、作者意外受到污染针头、器械扎伤、接受HCV感染的器官、静脉药瘾者共用注射器、性行为等方式。 1525%的HCV感染者进展为肝硬化和肝癌。 HCV感染是患者脂肪肝（FLD）发生的一个重要因素，尤其与3型HCV感染密切相关。二、临床表现见慢性乙型肝炎（CHB）章节，无症状者多见，肝炎症候群少见，部分患者直接表现为肝硬化症候群。三、临床检测 酶免疫法（EIA）法检测抗-HCV是目前主要的筛查办法，较为广泛应用的是第三代 EIA检测试剂盒，其靶抗原除了原有的C100-3、C22、C33外，增加了core和NS3、NS4、NS5的一些多肽，提高了检测的灵敏度和特异度。 目前仅能检测抗-HCV IgG，其
27、滴度可以作为病情评估的一个辅助指标。但由于IgG出现较晚，与病情并不同步，且假阴性率较高，目前多用于感染者的初筛试验。 荧光定量PCR法HCV RNA检测试剂盒目前已经标准化，是临床诊治CHC最重要的检测手段之一，被用于病情判断、早期诊断、治疗检测等多个方面，其灵敏性高，但可能有部分假阳性结果。 对于有输血史的患者，怀疑有CHC可能的患者，临床上建议同时进行抗-HCV和HCV RNA检测，相互印证。四、临床诊断 发现抗HCV阳性超过6个月，现HCV RNA为阳性者，可诊断为CHC。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，将慢性HCV感染分为： 慢性丙型肝炎 丙型肝
28、炎肝硬化：分为代偿期肝硬化及失代偿期肝硬化 抗HCV携带者 五、诊断流程 图3-3-1 慢性丙型肝炎诊断流程六、治疗方案 慢性丙型肝炎（CHC）治疗的总体目标：清除HCV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生。目前是以IFN为核心的联合利巴韦林治疗，蛋白酶抑制剂将在不远的将来引进到治疗体系当中。 应用与于判断疗效的部分名词 超快病毒学反应（Ultra-rapid virological response，URVR）：治疗2周时HCV RNA已达到检测不出水平。 快速病毒学反应（Rapid virological response
29、，RVR）：治疗4周时HCV RNA已达到检测不出水平。 早期病毒学反应（Early virological response，EVR）：以下两种情况均属于EVR，即治疗12周HCV RNA水平下降大于2 log，或HCV RNA已达检测不出水平。后一种情况又被称为完全EVR（complete EVR）。EVR是目前SVR最好的预测因子。 治疗结束时反应（End-of-treatment response，EOT或ETR）：标准治疗结束时HCV RNA达到检测不出水平。 持续性病毒学反应（Sustained virological response，SVR）：标准治疗结束后24周连续检测HCV
30、 RNA为阴性。 病毒学突破（Virological breakthrough）：指治疗中患者HCV RNA阴转之后，在疗程未结束时再次出现血清学HCV RNA阳性。 病毒学复发（virological relapse）：指获得EOT/ETR且疗程结束后，再次检测出HCV RNA阳性。 完全无应答（null responder）者：治疗24周时HCV RNA载量较基线下降小于2 log。 部分无应答者（partial nonresponder）者：治疗24周时HCV RNA载量较基线下降大于2 log，但整个疗程中HCV RNA未获得阴转 抗病毒治疗流程 影响疗程的病毒学及个体化因素 治疗以HCV RNA阴转为拐点，根据阴转的时间来推断疗程。原则是：自HCV RNA阴转时间点计时，持续治疗至少24周 对于规范治疗12周HCV RNA下降小于2 log的患者，建议终止治疗；下降大于2 log的患者，进一步治疗，达到HCV RNA阴转拐点后继续治疗24周 获得HCV RNA阴转的患者治疗中，如因药物副作用需要减量的患者宜按照888原则减量，即药量保持80%以上，疗程维持80%以上七、抗病毒期间的监测及处置 CHC患者抗病毒治疗，必须在治疗的第2、4、12、24、48周检测HCV RNA，以决定疗程
