1、植入式心脏起搏器核心技术指导原则指引原则编号： 植入式心脏起搏器技术指引原则 （征求意见稿）二零一零年一月十八日一、前言二、合用范畴三、基本规定（一）产品技术资料（二）风险管理（三）注册产品原则（四）对起搏器性能指标和特性规定（五）起搏器生物效应（六）电磁兼容规定（七）抵抗外界干扰能力（八）软件（九）硬件可靠性（十）动物实验（十一）临床实验（十二）随机文献（十三）包装（十四）电池（十五）货架有效期四、名词解释五、参照文献六、起草单位七、附录 附录I：植入式心脏起搏器风险管理 附录II：与起搏器有关生物效应 附录III：电磁兼容规定 附录IV：对起搏器软件规定 附录V：对起搏器动物实验规定 附录
2、VI：植入式心脏起搏器临床研究八、编制阐明植入式心脏起搏器技术指引原则一 前言本指引原则是对于植入式心脏起搏器普通性规定，制造商应根据其详细产品特性对注册资料内容进行充实和细化，并根据详细产品特性判断指引原则中详细内容与否合用。用于在特殊临床状况下使用起搏器，可以不完全符合本指南规定。但是制造商需要在技术文献中阐明产品特性及不符合理由，并提供相应证明资料证明其安全和有效性（涉及非临床实验及临床实验有关资料）。本指引原则是对制造商和审查人员指引性文献，但不涉及注册审批所涉及行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有可以满足有关法规规定其他办法，也可以采用，但是需要提供详细研究资料和验证资料。应在遵循
3、有关法规前提下使用本指引原则。本指引原则是在现行法规和原则体系以及当前认知水平下制定，随着法规和原则不断完善，以及科学技术不断发展，本指引原则有关内容也将进行适时调节。在本指引原则中将植入式心脏起搏器简称为起搏器。二、合用范畴本指引原则合用于治疗心动过缓、改进心功能等治疗植入式心脏起搏器。本原则不合用于单纯性植入式心脏复律除颤器，但是对具备感知和起搏功能植入式心脏复律除颤器本指引原则内容可供参照。原则中提及植入式心脏起搏器是指其脉冲发生器某些，不涉及电极导线及附件（密封塞、转矩扳手、引导器、引导钢丝等）规定。三、基本规定（一）产品技术资料： 制造商需要提供关于植入式心脏起搏器技术阐明文献，至少
4、涉及如下对产品技术特性阐明。对同一注册单元申报各种型号产品可以提交不同型号技术特性对比表，也可提交申报产品与已上市产品对比信息，阐明产品特点。1. 提供对起搏器构造、电路及工作特性描述，涉及： 起搏器电路构成：提供起搏脉冲发生器总体框图及各单元模块电路框图、流程图，简述各模块功能等 起搏特性：可采用起搏模式（国际通用标记码）、基本起搏参数 起搏定期电路及时序图 脉冲输出及调控电路：涉及输出波形、输出极性、脉冲宽度、输出幅度调控等 感知及调控电路：涉及输入网络、放大、频带、滤波电路、感知阈值调控电路等 出厂设立 基本功能特性：产品必要具备功能特性。 涉及：起搏、感知、程控功能；遥测及数据传播功能
5、；电池余量批示功能；安全起搏功能 特殊功能（如有）：如运动反映功能；心室 /心房节律管理功能；核磁（MRI）兼容、远程监护功能等 保护电路：除颤保护电路，抗干扰保护电路，如：滤波电路、奔放保护、起搏模式转换、程控信号辨认技术等 采用起搏能源（电池等）及其工作特性、预期工作年限等 物理特性：尺寸、重量等 内腔接口设计尺寸及允差2. 对直接接触人体组织植入材料，如外壳、接头、黏合剂等进行描述。提供材料种类、成分、商标（如有）等技术规定。3. 阐明电池特性，涉及： 电池类型 电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量 电池参数：起始电压与内阻、放电终了电压与内阻、更换批示时相应电压及剩余电能。 不
6、同放电条件下电池放电特性曲线 适应温度范畴4.提供对核心元器件规格和来源描述，涉及电路芯片、绝缘引出端子、数控及通讯芯片、存储器、传感器等核心电子元器件。5. 阐明起搏器货架有效期。 6. 阐明产品灭菌方式和采用灭菌原则。7. 阐明产品预期用途和禁忌症，参照中华心律失常学杂志关于植入型心脏起搏器适应证及起搏方式选取建议。（二） 风险管理植入式心脏起搏器，作为风险级别高有源植入式医疗器械，它风险管理对保证器械安全有效是至关重要。起搏器设计应可以保证，当单个元件、某些或软件发生故障时，不会引起不能接受危险。应对由单个故障条件引起，并与设备各功能关于危害需加以辨认。对于每种危险，其产生伤害也许性都应
7、进行评估，要考虑各种危险控制，以及对各故障条件引起伤害也许性进行评估。制造商应在起搏器研制阶段，已对产品关于也许危害及产生风险进行了预计和评价，并有针对性地实行了减少风险技术和管理方面办法，对所有剩余风险进行了评价，所有达到可接受水平。1. 对于各种也许危险，应建立关于危险控制和伤害也许性评估、设计分析和实验研究文献。制造商应参照YY/T 0316-建立植入式心脏起搏器风险管理文档，对产品注册风险管理文档规定涉及：风险管理可接受度准则风险管理筹划风险管理报告2. 风险管理活动规定应贯彻于植入式心脏起搏器整个生命周期，因而，并非只有在产品上市前时需要考虑风险管理，对于上市后产品，依然需要进行生产
8、和生产后风险管理，制造商至少要建立如下程序文献来保证风险管理持续性：不合格品控制程序设计或者工程变更控制程序市场监督和反馈出来程序，以便从不同来源收集信息如使用者、服务人员、培训人员、事故报告和顾客反馈纠正和防止办法程序制造商需要每年例行依照以上程序执行状况，重新进行一次风险管理总结，管理层需要在管理评审中评审，并形成记录并在重新注册时，提交以上资料。3. 与起搏器有关详细风险管理内容见附录I 。（三）注册产品原则 国内现行有效植入式心脏起搏器原则是GB 16174.1-1996，但是在国际上GB 16174.1-1996等同采用ISO 5841-1原则已经由ISO 14708.2代替，因而在
9、本指引原则在编制时同步参照了ISO 14708.1和ISO14708.2中相应内容。在注册产品原则中制造商可以仅引用GB 16174.1-1996。对于本指引原则中规定符合GB/16174.1-1996之外实验规定，如需要增长到注册产品原则中将会在本原则中明确注明。1. 与植入式心脏起搏器有关重要国标和行标有：GB/16174.1-1996心脏起搏器 第1某些：植入式心脏起搏器YY/T 0491 植入式心脏起搏器用小截面连接器GB/T 16886系列原则GB/T 19633- 最后灭菌医疗器械包装2. 对注册产品原则内容建议：起搏器物理特性和构造描述起搏器基本电性能指标和功能特性阐明关于起搏器
10、直接接触人体植入材料阐明，涉及涂层（若有）起搏模式、出厂设立、货架有效期软件名称及版本与灭菌有关规定和实验办法在本指引原则中建议增长到产品原则中其她内容（四）对起搏器性能指标和特性规定1. 电性能参数植入式心脏起搏器电性能参数和功能指标涉及： 基本电性能指标，重要涉及：起搏模式脉幅(V)脉宽(ms)基本脉冲频率(ppm)、磁频率、干扰转复频率感知敏捷度(mV)不应期(ms)逸搏间期(ms)输入阻抗()如下指标合用于双腔起搏器房室间期AVI(ms) 室后房不应期PVARP空白期(ms)上限跟踪频率(双腔) ，文氏点频率 功能指标，重要涉及：电池余量批示(开机抽测) 噪声转换除颤保护防奔放(开机抽
11、测) 停振防护功能(开机抽测) 磁铁反映紧急起搏模式程控与遥测PMT抑制功能起搏器制造商必要对起搏器电性能参数进行测试并提交注册检测报告和/或测试数据。在测试时需对每一种电性能指标最小值、中间值和最高值进行测试。对于双腔或三腔起搏器，心房和心室性能都应进行测试。测试需要在372温度环境下进行，连接一种5001%欧姆负载，并设立为制造商推荐原则设立。基本电性能指标和基本功能指标是起搏器必有，必要进行测试。制造商需提供对负荷、温度和电池电量最坏组合条件下电性能指标进行测试分析。 特殊功能：对制造商增长起搏器特定附加功能和特性参数进行验证明验是制造商责任。制造商需对标称特殊功应以规范实验和办法进行，
12、并在申报时提供有关资料和成果。例如：运动反映功能；心室 /心房节律管理功能远程监护功能等其她特殊功能2. 脉冲发生器上标记 脉冲发生器标记必要符合GB16174.1中4.6.1规定，永久性、清晰标注制造商名称、地址、型号、序列号、最重要起搏模式（见GB16174.1附录A）以及下列内容：如果有一种以上输入/输出连接器端 口，则每个连接器应依照下列内容辨认：心室端口标记“V”心房端口标记“A”依照“S”确认感知端口 脉冲发生器无损伤辨认：必要符合GB16174.14.6.2规定。3. 连接器 起搏器采用IS-1连接器应符合YY/T 0491-原则规定。如采用非IS-1特殊连接器，制造商应提交对该
13、连接器设计参数、尺寸详细描述，并且制造商应制定对该特殊连接器技术指标规定和实验办法，需要同步提交对实验办法验证资料。 密封性：制造商应阐明连接器密封原理，提供模仿实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性验证资料。4. 对环境影响防护必要保证起搏器在正常操作、运送、存储和临床使用环境条件下可以达到制造商标称技术指标。1对环境应力防护规定应按照GB16174.1-1996中5.1.2、5.2.2、5.3.2规定办法对起搏器进行振动实验、冲击实验、温度循环实验。完毕测试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器参数（见GB16174.1-1996中4.4.5h）1）6）规定）应与制造商标称数值
14、一致。2避免因大气压变化导致损坏起搏器构造应可以承受运送期间或正常有效期间也许发气愤压上变化。制造商应提供有关设计分析和评估实验研究资料，涉及实验规程和实验办法，以此确认与否符合规定。实验研究要检测历时至少1小时70 kPa + 5%和150 kPa + 5%绝对压力所导致起搏器外壳变形效应。5.避免对患者导致热伤害当植入时，并且当植入式心脏起搏器处在正常操作状态下或处在单一故障状况下时，该起搏器外表面温度不应超过37正常人体温2以上。制造商需提供相应设计分析及数据来证明产品不会导致热伤害。6. 起搏器表面物理特性脉冲发生器植入某些不应有导致超过植入手术所致范畴以外反映过度或发炎表面特性，例如
15、锐角或锐边等，或不应有医疗器械正常发挥作用所必要避免粗糙表面。在注册产品原则规定中增长规定并通过检查确认符合性。（五）起搏器生物效应植入式心脏起搏器外壳、接头等材料直接与人体组织接触。对于所有直接接触组织和或体液已灭菌脉冲发生器材料需进行全面生物学评价。制造商应提交对植入材料信息详细阐明，如外壳、接头、黏合剂等材料类型、成分、商标（如有）等信息。制造商应提交生物学评价报告证明植入材料安全性。此外当起搏器按照制造商指定用途使用时，产品中任何也许与体液接触材料均不许释放颗粒物质。对起搏器生物效应和释放颗粒评价规定见附件II。（六）电磁兼容（EMC）实验由于GB16174.1-19966.3条对电磁
16、兼容（EMC）仍在考虑中，鉴于电磁兼容对植入式心脏起搏器临床安全重要性，因而在本指引原则中考虑规定制造商提供对产品电磁兼容实验规定。国际上GB16174.1-1996等同采用ISO5841-1原则已经由ISO14708-2代替，因而本指引原则对ISO14708-2中电磁兼容有关内容进行引用。关于植入式心脏起搏器电磁兼容实验规定和办法详见附件。（七）抵抗外界干扰能力对于植入式心脏起搏器应进行如下干扰源抗干扰评价，应符合特定设备设计规定：1. 避免直接作用于病人高能电场变化起博器植入式脉冲发生器应被设计成当其他手术器械（手术热透疗法）产生杂散高频电流流过人体时不会永久性地影响器械，前提是植入式脉冲
17、发生器不是直接位于切割和反向（高频接地）电极之间。测试：使用rf测试信号发生器（输出阻抗50）。测试信号频率为500kHz，开放环路测试信号脉幅20Vpp。植入式脉冲发生器应设立为非同步化，起搏频率60次/分。每个输入或输出端口都通过一种100电阻与信号发生器有源端口连接（见图126）。植入式脉冲发生器外壳应直接与信号发生器另一种端口相连，除非植入式脉冲发生器外壳被绝缘物质覆盖，这时应将植入式脉冲发生器浸泡在金属容器盛放9g/l盐溶液中，而金属容器应当直接与信号发生器另一端口相连。图126抗手术器械产生高频电流测试设立发放10个脉宽1秒测试信号，每个信号之间恢复期为5秒。符合性确认：如果完毕测
18、试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器参数与制造商指定数值一致，则可以确认符合性。注册产品原则应涉及此项规定并通过实验室测试。2. 避免外部除颤器损坏起博器起搏器脉冲发生器设计应保证，在除颤电极不与起搏器电极直接接触状况下，对患者除颤不会对起搏器导致永久性影响。 通过GB16174.1-19966.1.2实验予以验证。对成果必要进行分析以保证心脏起博器达到产品阐明书和设备标签载明规定。注册产品原则应涉及此项规定并通过实验室测试。3. 避免其他医疗办法对有源可植入医疗器械影响起搏器设计和构造应可以保证施加诊断超声波能量不会对其导致不可逆变化。实验：在室温下，将有源可植入医疗器械植入
19、某些（电极导线和导管除外）在水浴中浸泡1个小时，并接受在空间峰值时间平均模式下500 W/m2 + 25W/m2超声波能量。采用50%+10%工作周期发送信号。所选频率应选取在2MHz和5MHz之间。符合性确认：制造商应提供由实验研究数据支持文献，检查实验与否会导致不可逆影响，确认与否符合规定。4. 进行动物实验验证：参见指引原则中关于动物实验某些。（八）软件起搏器程序软件与产品安全有效性严重有关，软件对设备控制某个错误或故障也许导致患者死亡或严重伤害。这些错误/故障不论是直接(即软件浮现故障，无法按临床规定工作)还是间接(即对感知信号作出不精确诊断并作出不恰当行动)，都会导致重大或危及患者生
20、命危害。本某些合用于初次注册新产品，也合用于任何对已上市设备软件更改。对于起搏器软件进行任何更改都应当重新进行分析和验证。对起搏器软件详细规定见附录IV。（九）硬件可靠性心脏起搏器脉冲发生器某些硬件重要由电路模块、电池、金属密封外壳和内含电极连接器高分子材料顶盖等部件构成。制造商提供硬件可靠性评价材料应能从设计分析、过程控制和实验验证等方面阐明各重要部件及产品可靠性。对于封装工艺可靠性评价，制造商可以依照本产品实际采用零部件、材料和封装工艺，从设计分析、过程控制和可靠性实验成果等方面阐明该封装工艺可靠性。如果起搏器厂家所使用某些部件（如电池）是外购，可以引用部件供应商关于可靠性评价材料作为该部
21、件可靠性评价根据。关于电路模块可靠性分析和预测，本指引意见建议参照国际有关原则进行。为了提高预测可信度，电路模块中选用重要零部件都应有供应商提供可靠性数据。对于少数无法从供应商获取可靠性数据零部件，可由起搏器制造商通过加速寿命实验获得数据或引用来自文献实验成果和/或数据。脉冲发生器电路和整机可靠性实验除应满足本指引原则中关于环境应力防护功能条款规定外，还必要涉及加速寿命实验或寿命实验。关于电路模块加速寿命实验和成果分析办法，本指引意见建议参照国际有关原则进行。对于新研制起搏器，本指引原则强烈建议研制厂家在模仿生理条件下对脉冲发生器整机进行寿命实验。一种供考虑办法是：对新研制脉冲发生器抽样，连同
22、导管电极浸入372 生理盐水中内，按默认出厂参数持续工作。抽样数量应能保证从实验开始至递交产品注册材料之日，其寿命实验记录分析成果可以阐明其平均无端障工作时间（MTBF）不不大于。制造商所递交加速寿命实验或寿命实验报告应涉及实验材料和办法、数据记录分析办法、成果和讨论等较完整内容。（十）动物实验规定对于新研制起搏器，在进入人体临床实验之迈进行动物实验是必要。动物实验目重要是评价起搏器有效性、生物稳定性、电特性、生物相容性。对于重新注册产品中涉及发生变化模式或特性，由动物实验可以验证设备功能、特性时可以进行动物实验。对起搏器动物实验内容规定和分析评价及结论规定详见附录V。（十一）临床实验植入式心
23、脏起搏器临床实验应满足医疗器械注册管理办法和5号令规定。对起搏器临床实验应与风险管理过程联系起来考虑。1依照法规规定如果植入式心脏起搏器需进行临床实验，可参照附录VI中对临床实验规定提交临床实验资料。2. 对临床实验样本数量和规模最低规定如下：对每个注册申请，初次注册时需至少递交对50个植入设备至少180天研究数据，即临床方案中至少样本量至少应不不大于等于50。以上实验可视为起搏器I期临床实验规定。初次注册通过后，制造商需要向审评审批部门提交对起搏器II期临床实验报告，至少递交对100个植入设备至少90天临床实验数据。参照附录VI中规定提供临床实验报告。3. 制造商对已注册产品进行技术改进或增
24、长了新功能特性，在重新注册时需要考虑变化对临床使用影响限度，需要确认变化不会减少产品安全有效性。 对于变化中涉及某些普遍使用模式或特性，或其有效性在制造商之前已经注册同类产品中通过临床实验评价，可进行恰当评价实验（如动物实验）证明其安全有效性。制造商需要提交与已注册同类产品技术对比资料。对比资料应能阐明起搏器增长或修改模式/特性是普遍使用成熟技术或其有效性在其已上市同类设备中通过临床实验验证。技术资料中应明确对比同类产品，并且涉及对模式或特性涉及工程技术详细阐明和分析。制造商应对以上规定资料进行综合形成产品临床评估报告，临床评估报告内容参照附录VI规定。 起搏器采用了新感知、起搏技术及新增功能
25、特性对临床使用产生较大限度影响时，需要进行更广泛研究。制造商应考虑进行动物实验（参见附录V）并进行针对性专家临床评估以证明起搏器安全性和有效性，对专家临床评估规定参见附录VI。如果起搏器预期用途、重要构造及特性、软件构造系统等发生影响产品临床安全有效重大变化应按照第一条内容进行临床实验。4. 对起搏器进行国内临床实验或专家临床评估应在独立第三方监督下完毕，独立第三方应具备卫生部门批准有关资质。（十二）对起搏器随机文献规定 1. 随机文献符合GB16174.1中4.4规定，GB16174.1中规定随机文献必要涉及：临床医师手册登记表病人辨认卡取出登记表专用技术信息卡2. 随机文献中还应涉及使用阐
26、明书（使用阐明书可与临床医师手册合并），起搏器阐明书必要符合医疗器械阐明书、包装、标签管理规定，此外还需涉及如下内容：对起搏器描述存储和运送规定潜在不良反映，涉及：与患者关于术后潜在不良反映与起搏器关于术后潜在不良反映与电极导线兼容性随附文献应提供关于医疗器械使用警告标志，涉及关于由于植入式医疗器械与也许在其他临床手术或治疗过程中使用其他设备之间互相干预所导致危险信息应涉及某些警告，关于当植入式脉冲发生器处在本指引原则中关于测试未涉及环境电场、电磁场和磁场中时危险。此外，还应涉及某些建议，便于临床医生可以考虑告知病人某些特殊器械潜在影响，如防盗器械、移动电话等。如果需要从体外对已植入有源医疗器
27、械患者施以有电流通过治疗，则在随机文献中应警告医生要么对该医疗器械暂时关闭，要么在治疗初期阶段密切监视有源植入式医疗器械操作状况。3. 建议制造商提供面向患者病人手册，手册中需要涉及病人在起搏器植入后在寻常活动中应懂得必要信息，以减少发生与病人活动有关问题。（十三）包装依照GB 16174.1-1996中规定起搏器包装可分为运送包装、贮存包装、无菌包装。起搏器包装应符合GB16174.1-1996中有关规定。参照ISO 14708-1、ISO 14708-2内容，本指引原则中增长如下对起搏器包装有关规定。1. 贮存包装（1）贮存包装上标记：除符合GB16174.1-19964.3.1规定外贮存
28、包装还应当包括如下信息：如果是频率应答型器械，应当指出该植入式脉冲发生器为频率应答型；还应列出最全面频率应答模式和用于感应器类型。出厂时感应、起搏配备（双极、单极、自动调节）。对于植入式脉冲发生器非编程特性，应增长如下项目： 不应期（毫秒）AV间期（毫秒）注明植入式脉冲发生器是涂层或是非涂层。辨认植入式脉冲发生器所必须其他资料和有关特性。贮存包装应注明起搏器生产年份和月份。贮存包装上标记应对包装内附件加以辨认，如果贮存包装上没有足够地方，则应在贮存包装内对包括附件加以辨认。如果起搏器需连接到除本包装内部件以外医疗器械或附件上，则该贮存包装应注明所需连接器类型和配备规定。在注册产品原则规定中增长
29、以上内容并通过检查确认符合性（2）贮存包装构造贮存包装内部构造应可以对医疗器械提供良好保护，承受如制造商规定在存储或操作期间发生掉落（冲击）、堆垛（压缩）、振动和温度引起危险。 应予以贮存包装足够保护，以避免在贮存或操作期间受到潮湿影响，导致包装、标记、标签或随机文献浮现明显损坏。实验办法：应将贮存包装在实验腔内放两天。实验腔内温度应保持在30+2。实验腔内相对湿度应保持在93%+3%。 贮存包装上标记应为永久性标记。实验办法：将贮存包装上标记朝上，保持水平，然后在标记中心洒上10毫升水，1分钟后，用柔软湿布将表面水擦拭干净。进行上述实验后，若标记依然保持清晰可见，表白符合规定。如果标记在标签
30、上，则用于固定标签胶粘剂不应有松脱痕迹，且标签无论在各边上都不应卷曲。注：仅提供贮存包装上标记中指定信息以外信息可去除胶粘条，不需要按照本规定进行检查。在注册产品原则规定中增长以上内容并通过检查确认符合性或由制造商提供验证记录确认符合规定。2. 无菌包装（1）无菌包装标记除符合GB16174.1-19964.5.2规定外，无菌包装还需要包括如下信息：如果是频率应答型器械，应当指出频率调制为“开”或“关”出厂时感应、起搏配备（双极、单极、自动调节）对于植入式脉冲发生器非编程特性，应增长如下项目： 不应期（毫秒）AV间期（毫秒）阐明植入式脉冲发生器是涂层或非涂层辨认植入式脉冲发生器所必须其他资料和有关特性。应在无菌包装上注明起搏器生产年份和月份。通过无菌包装上标记应能辨认内容物，透明可看见所装内容物无菌包装除外。如果起搏器需连接到除本包装内部件以外医疗器械或附件上，则该灭菌包装应注明所需连接器类型和配备规定。在注册产品原则规定中增长以上内容并通过检查确认符合性（2）无菌包装构造无菌包装应符合GB/T19633-最后灭菌医疗器械包装规定。建议在注册产品原则中增长此条规定，并通过实验室检测确认与否符合规定。无菌包装设计应能保证一旦被打开后，能明显看出被打开过痕迹，虽然打开后又重新密封，也能明显看出此前被打开过。非重复使用包装上标记应为永久性标记，通过如下办法进行验证：实验办法：将包装
