1、年生产1亿支注射用甲硫氨酸维生素B1工艺设计方案精选审批篇年生产1亿支注射用甲硫氨酸维生素B1工艺设计方案 摘 要注射用甲硫氨酸维生素B1为甲硫氨酸和维生素B1复方制剂，临床上主要应用于改善肝脏机能；清除心脑血管脂肪；治疗动脉硬化引起各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎辅助药物；增强人体免疫力，增强体质，防止过度疲劳、对全身多种疾病有辅助治疗作用、本设计根据注射用甲硫氨酸维生素B1适应症，进行处方设计，确定了注射用甲硫氨酸维生素B1生产工艺流程，并对该生产工艺流程各个工段进行了工艺计算，包括物料衡算、热量衡算等、根据设计任务年生产量要求，对主设备和辅助设备进行了选型，进行了厂区与厂房设计，并制
2、定了安全环保措施，完成了工程图纸设计与三废处理、关键词：甲硫氨酸维生素B1 注射剂 工艺设计 物料衡算第一章 总论1.1引言 注射用甲硫氨酸维B1，主要成份为甲硫氨酸和维生素B1、甲硫氨酸能够促进黄疸消退和肝功能恢复，维生素B1参与人体糖代谢、本品用于治疗肝炎、脂肪肝等肝部疾病、1.2产品介绍产品名称：注射用甲硫氨酸维B1拼音名：Zhusheyong Jialiuansuanwei B1 英文名：Methionine and Vitamin B1 Injection本品为复方制剂，其组分为甲硫氨酸和维生素B1、主要成分化学名及结构式：甲硫氨酸：L-2-氨基-4（甲硫基）丁酸、 图1-1 甲硫氨
3、酸结构式分子式：C5H11NO2S 分子量：149.21维生素B1：氯化4-甲基-3-（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟基乙基）噻唑 盐酸盐、图1-2 维生素B1结构式分子式：C12H17ClN4OSHCl 分子量：337.27性状：本品所用原料药甲硫氨酸为白色结晶或结晶性粉末，维生素B1为白色结晶或结晶性粉末，所用辅料亦为白色结晶性粉末，经冻干工艺制得产品为白色或类白疏松块状物、1.3理化性质为白色或类白疏松块状物、1.3.1鉴别取本品，加水溶解制成每1 ml约含20 mg甲硫氨酸溶液，进行下列试验：（1）取溶液，加二氯化汞试液，即发生白色沉淀；加碘试液，即发生棕红色沉淀、
4、（2）取上述溶液1 ml，加0.5 N氢氧化钠液5 ml、铁氰化钾试液0.5 ml与正丁醇5 ml，强力振摇2分钟，放置使成两液层，上面醇层显强烈蓝色荧光，加酸使成酸性，荧光即消失，再加碱使成碱性，荧光又显出、（3）取上述溶液1 ml，加氢氧化钠试液1 ml，摇匀，加1%甘氨酸溶液1 ml与新制亚硝基铁氰化钠试液0.6 ml，摇匀，在约40 放置10分钟，再在冰浴中冷却2分钟后，加稀盐酸2 ml，摇匀，溶液显红紫色、1.3.2含量测定按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录 D）测定、色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.1 mol/L磷酸二氢钾（加2%三乙胺后
5、用磷酸调pH至3.2）-甲醇-庚烷磺酸钠（95：5：0.1）为流动相；维生素B1峰与甲硫氨酸峰时间比应大于1.6，甲硫氨酸峰检测波长为205 nm，维生素B1峰检测波长为246 nm、理论板数按维生素B1算应不低于2000、测定法精密称取本品装量差异项下内容物适量，用水溶解并制成每1 ml中含甲硫氨酸1 mg溶液，依法试验；开始采用205 nm检测甲硫氨酸，至其峰出完后，改用246 nm检测维生素B1、再精密称取甲硫氨酸与维生素B1对照品适量，按处方比例配制10：1对照品溶液，同法试验、按外标法以峰面积分别计算甲硫氨酸与维生素B1含量，即得、1.4药理作用1.4.1药代动力学肌肉注射甲硫氨酸维
6、B10.5 mg/kg后生物利用度为93%，静脉注射0.5 mg/kg后表观分布容积为0.220 L/kg，血浆蛋白结合率低于5%，消除半衰期为80分钟、慢性肝脏疾病患者静脉注射400 mg本品后，药物消除半衰期为121分钟，而肝功能正常者为95分钟、1.4.2药物相互作用本品不可和碱性液体或含钙离子液体混合、1.4.3药理毒理学机制甲硫氨酸为人体必需八种氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充、甲硫氨酸在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸、可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强、有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复、通过供给甲基，促进胆碱合成，促进
7、肝脂肪代谢、保肝及解毒等作用、维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和-酮戊二酸氧化脱羧反应，是糖代谢所必需、1.5临床用途1.5.1适用范围1、本品用于改善肝脏机能，对多数肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有特别疗效、能改善肝内胆汁郁积；2、可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时辅助治疗、3、清除心脑血管脂肪；4、治疗动脉硬化引起各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎辅助药物；5、有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化；6、增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳、对全身多种疾病有辅助治疗作用、（如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等）、1.5.2
8、用法与用量本品每次100200 mg.每日一次，以5%葡萄糖或5%氯化钠溶液稀释后静脉滴注、1.5.3不良反应静注时偶有恶心、头痛、1.5.4药用禁忌1、肝昏迷时忌用、2、对维B1过敏患者禁用、1.5.5注意事项 对有血氨增高肝硬化前和肝硬化病人使用应注意监测血氨水平、第二章 注射用甲硫氨酸维生素B1处方设计与工艺流程2.1注射用甲硫氨酸维B1处方设计与分析 2.1.1注射用甲硫氨酸维B1处方表2-1 注射用甲硫氨酸维生素B1处方每1000瓶用量主要作用甲硫氨酸40.0 g促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强 维生素B1 4.0 g维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶 磷酸
9、二氢钠15.0 g缓冲剂 甘露醇2.2g赋形剂2.1.2处方分析1、磷酸二氢钠磷酸二氢钠是一种缓冲剂、在冷冻干燥过程和贮存过程中，将生物制品pH值调整到活性物质最稳定区域、由于在蛋白质溶液冻结过程中，溶液浓度逐渐提高、在高浓度时可能会改变溶液pH值，严重情况下会导致蛋白质变性，从而直接使得生物制品失活、所以，在生物制品冻干保护剂配方中，往往要添加适量缓冲剂、由于甲硫氨酸和维生素B1都呈酸性，所以要添加碱性磷酸二氢钠维持药品pH值，使药品对人体无刺激性、2、甘露醇甘露醇是一种赋性剂、能防止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效组分成形物质、甘露醇具有良好甜味，又是六元糖醇中唯一不容易吸潮一个品种
10、，又不与任何药性成分起化学或物理反应，所以可以作为冻干制剂赋形剂与填充剂、甘露醇在无菌溶液中较稳定，不易被空气氧化、在生物制品冷冻干燥过程中，因为药品在慢速冻结时会结晶，甘露醇羟基可以取代水中羟基，形成一个框架，为活性组分提供支撑结构、甘露醇热量低、无毒副作用、甘露醇进入人体后，可以自由从肾小球滤过，且肾小管对甘露醇重吸收极有限，在药理学上无活性，在人体内也很少代谢，也不易通过毛细血管进入组织、因此可以放心在药品中添加适量甘露醇、3、稳定剂维生素B1稳定性较差，见光易分解、但由于甲硫氨酸本身对维生素B1就有一定稳定作用，经实验表明不添加稳定剂也可以达到效果，所以处方设计中未添加稳定剂、2.2冷
11、冻干燥原理药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水干燥方法、该过程主要可分为：药品准备、预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五个步骤、药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前状态、图2-1 冷冻干燥流程图冷冻干燥特点：1、药液在冻结前分装，剂量准确；2、在低温下干燥，能使被干燥药品中热敏物质保留下来；3、在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌活力；4、冻结时被干燥药品可形成骨架，干燥后能保持原形，形
12、成多孔结构而且颜色基本不变；5、复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前状态；6、脱水彻底，适合长途运输和长期保存、2.3注射用甲硫氨酸维B1工艺2.3.1原水、注射用水处理1、原水处理（纯化水制备） 目前用单一方法生产制药用水很难达到水质要求，往往将两种或两种以上方法串联起来进行生产、采用方法为：预处理反渗透离子交换法纯化水剩余含盐量应控制在0.1 mg/L以下，当水温度在25 时，水电阻率应在10106 cm以上，一般接近18106 cm、2、注射用水制备注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得水，又称重蒸馏水、其质量要求见中国药典（2010版）、用处方量80%注射用水，通二氧化碳饱和，加依地
13、酸二钠、Vitamin C使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液pH5.8-6.2，添加二氧化碳饱和注射用水至足量、用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65 mm微孔滤膜精滤、检查滤液澄明度、除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12 h内使用2.3.2除菌与灭菌1、微孔滤膜过滤器 适用于药液灭菌、在冻干制剂生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材原理，过滤除去工艺过程中使用气体或液体中微生物、过滤过程中最后通过一个孔径为0.22
14、m孔径微孔滤膜过滤器、药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器孔径及其在生产过程中完整性、2、灭菌隧道烘箱 适用于西林瓶灭菌、采用在250 、45 min条件下，可以除去无菌药品生产中直接与药品接触容器和内包装材料中热原物质、不同温度条件下，干热灭菌与除热原效果可按公式计算：FH=t10（T1-T0）/ZFH温度T0=170 下标准干热灭菌时间；Z温度，干热灭菌时，Z值取20 ，去热原时，Z值取54 、3、高压蒸汽灭菌机 适用于胶塞、设备零件、工具、容器及无菌服灭菌、采用121 流通蒸汽40 min灭菌、2.3.3生产流程1、配液 将处方量甲硫氨酸、维生素B1和磷酸二氢钠、甘露醇置总体积80%新制
15、无菌注射用水中(理论装量2 ml/瓶)，搅拌使完全溶解； 2、活性炭吸附 溶液中加0.05%(g/v)活性炭常温吸附30分钟； 3、粗滤 过滤，除去活性炭，至溶液澄清、测定粗滤液pH值，注射用水加至理论量，备用； 4、精滤 粗滤液使用0.45 m、0.22 m微孔滤膜二级精滤，除菌过滤后所得半成品原液备用；5、中间体测定 测定精滤溶液pH值和主药含量，计算理论装量；6、器具洗涤、灭菌 胶塞洗涤后，胶塞由湿热灭菌法灭菌湿热灭菌，灭菌条件为121 .40 min，然后经121 .2.5 h烘干、，西林瓶理瓶、洗涤后，由隧道灭菌烘箱灭菌350 ，保持5 min；7、灌装、半加塞 精滤液灌装，西林瓶半
16、加塞；8、冷冻干燥 低于-40 预冻4-5小时，调节升温速度，控制冷凝器、制品和搁板温度，使之各保持在适宜范围内，使制品保持低于-32 升华约10小时，冷凝器温度应始终低于或在-50 左右，继续升华约8-9小时，自然升温至温度在0 左右、缓慢升温，制品温度保持30 左右，5小时；9、加塞、轧盖 干燥过程结束后，通入无菌氮气，破坏干燥箱体内真空状态，使之接近大气压力、然后，通过安装在干燥箱体内螺杆升降装置，在箱体内部无菌状态下全压胶塞；10、灯检 西林瓶通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理；11、包装 在西林瓶上粘贴标签，按批包
17、装指令领取包装材料、包装规格：10瓶/盒，50小盒/箱、标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号、在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定、喷印是否清晰、正确，不合格应剔除；12、入库 检验合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品入库手续、2.4制备工艺流程图 图2-2 注射用甲硫氨酸维生素B1制备流程图第三章 物料衡算3.1生产规模设计生产可行性生产规模为：年产1亿支甲硫氨酸维生素B1注射液年工作总时间为：250天生产班制：3班生产，每班8小时 每日产量为：1亿支/250天=40万支/天包装规格：10瓶/盒，50小盒/箱3.2原
18、料配比3.2.1甲硫氨酸维生素B1处方规格：2 ml/瓶原辅料名称 每1000瓶用量甲硫氨酸40.0 g维生素B14.0 g磷酸二氢钠15.0 g甘露醇2.2 g 3.2. 2物料衡算通过物料衡算可以计算原料与产品间定量转变关系，以及计算各种原料消耗量、物料衡算基础是物质质量守衡定律，即输入一个系统全部物料量必等于输出系统全部物料量，再加上过程中损失量和在系统中积累量、由此，根据每支甲硫氨酸维生素B1注射液各成分含量计算总各物质需求量（理论需要量），因每步操作都不可避免要有物料损失，所以，具体物料衡算由末步骤逐步推导出实际物料需要量、年产1亿支甲硫氨酸维生素B1注射液，除去法定节假日，一年可有
19、250天作为生产时间，设计每天40万支、因此物料衡算采用一周批次计算、在注射剂生产过程中可知配料、灌装、轧盖等过程中会不可避免存在物料损失、物流损失见表3-1、表3-1冻干制剂各生产过程收率和损耗率工序收率/%损耗/%配料99 1洗瓶烘干991灌装加塞99.50.5冻干，压塞00轧盖99.50.5灯检99.80.2贴签包装99.80.2胶塞洗涤99.50.5铝盖洗涤982小计97.62.41、物料计算（以日产量为准）计算举例：每支注射液量为2 ml，每日生产40万支、贴签包装过程中损失0.2%，因此贴签包装前量不小于：400000（1-0.2%）=400800瓶；灯检过程中损失0.2%，因此灯
20、检前量不小于：400800（1-0.2%）=401605瓶；以此类推：轧盖前量不小于403623瓶；灌装、加塞前量不小于405651瓶；洗瓶烘干前量不小于409749瓶；灌装加塞需药品：405651（40+4+15+2.2）/1000=23933 g、配料过程中损失1%，因此配料前量不小于：23933（1-1%）=24174.75g；所以实际生产中每天需配料24174.75 g、具体计算见下图： 图3-1 注射用甲硫氨酸维生素B1物料计算第四章 热量衡算热量衡算基础是能量守恒定律，在无轴功条件下，进入系统热量与离开系统热量相互平衡、4.1重要符号Cp定压比热容KJ/(Kg.)Cs固体比热容KJ
21、/(Kg.)Q热量KJ4.2主要公式 Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6 (4-1) 式中Q1物料带入到设备热量KJQ2加热剂或冷却剂传给设备和所处理物料热量KJQ3过程热效应KJQ4物料离开设备所带走热量KJQ5加热和冷却设备所消耗热量KJQ6设备向环境散失热量KJ（2）间接蒸气加热蒸气消耗量 D=Q2/H-C(T-273) (4-2)式中： D加热蒸气消耗量Q2有加热蒸气传给所处理物料及设备热量H水蒸气热焓C冷凝水比热容，4.18KJ/（KgK）T冷凝水温度热利用率，保温设备取0.97-0.98，不保温设备取0.93-0.954.3 热量计算以冷冻干燥过程为例进行热量计算、冷冻干燥操作压力
22、、温度有以下条件确定：冻结温度：物质低共熔点以下10-20 ；加热温度：被干燥物允许温度；操作压力：冻结物质饱和蒸汽压以下；水分捕集温度：操作压力饱和温度以下、热量计算如下（以每天生产405651瓶计算，每瓶约61.2/1000 g）：预冻阶段：恒压降温过程，假设药液从室温25 降到-50 （标准大气压下）水平均比定压热容Cp=4.184 J/g，冰平均比定压热容Cp=2.000 J/g冰比熔化焓热 fusH 333.3 Jg-1 K-1Q=mCp（水）T+mCp(冰) TmfusH=4.184*61.2/1000*405651* (0-25)+ 61.2/1000*405651*2.00*(
23、-50-0)- 61.2/1000*405651*333.3=-11016.715 KJ即此过程放出热量11016.715 KJ，由真空冷冻机制冷系统完成、升华干燥：恒压升温过程，假设药液从-50 升到室温25 （真空下，1.33 KPa），冰升华热为2822 J/g、 Q= mCp（水蒸汽）T+mCp(冰) T+Q升华 =4.184*61.2/1000*405651*25+61.2/1000*405651*2.00*50+2.822*61.2/1000*4056512716.493 KJ即吸收热量2716.493 KJ.由真空冷冻机加热器完成、第五章 质量控制和工艺技术5.1注射剂生产过程质
24、量控制点5.1.1注射用水制备用蒸馏法制备蒸馏水作为注射用水，是国内外最常用注射用水制备方法、蒸馏法能有效出去水中细菌，热源和其他绝大部分有机物质、流程：纯化水蒸馏水机微孔滤膜注射用水储存我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得水、再蒸馏目是为了去除细菌内毒素，以确保配制成注射剂产品无热原存在、原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水、注射用水现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、pH值、电导率日常检验；每周进行一次全检，蒸馏水机注射用水其热原每天进行检测、5.1.2原辅料准备1、供注射用原辅料，必须符合中国药典2
25、010年版所规定各项杂质检查与含量限度、在大生产前，应做小样试制，检验合格后方可使用、生产前应严格控制质量，加强检验，特别是水溶性钡、砷、汞等有毒物质应进行安全试验，证明无害并经有关部门批准、2、配置前，应正确计算原料用量，称量时应两人核对、3、生产用物料（小瓶、铝盖、胶塞、成品包装纸箱、产品标签等），首先送至各使用岗位所属洁净区拆外包装室内，拆除物料外包装后再送入各岗使用、要注意核对原辅料、内包装材料等批号、拆除外包装后内包装外表面用洗涤液或消毒剂进行处理，需要进入无菌室内使用物料应灭菌处理、5.1.3注射剂配制及滤过过程控制1、注射液配液用具在使用前要用硫酸清洁液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜
26、注射用水荡洗或灭菌后使用2、配制注射液时应在洁净环境中进行，所用原料及器具尽可能无菌，以减少污染、3、微孔滤膜用于注射剂精滤，滤速快，效果好、5.1.4洗瓶采用注射用水洗涤，最终淋洗必用0.22 m滤膜过滤注射用水至少冲洗一次、洗净瓶子在传送时要有必要防止污染措施、洗净瓶子必须在4 h内灭菌、5.1.5胶塞处理清洗处理后胶塞必须放在有盖不锈钢容器中，表明批次、日期，按顺序在8 h内灭菌，灭菌通常采用湿热灭菌，灭菌条件为121 .40 min，然后经121 .2.5 h烘干、灭菌干燥后胶塞必须放在有盖不朽钢容器中，表明批次、日期、数量、5.1.6配液过滤1、配液用水必须采用注射用水、2、凡接触药
27、液设备、管道、器具等必须根据SOP进行清洁，必要时进行灭菌处理、3、所有过滤器在使用前需用注射用水淋洗，并在灭菌后做好完整性检查、4、药液过滤后，除菌过滤器必须检查其完好性、5、除菌过滤器不得隔天使用、5.1.7灌装1、灌装管道、针头、灌装用具等使用前必须用注射用水洗净并灭菌、2、直接与药液接触惰性气体或压缩气体，使用前需经过净化处理，其所含微粒，微生物、无油项目应符合要求、所用惰性气体纯度应达到标准、3、已灌装半成品在放入冻干室之前，需在百级层流下保护存放，以防止被污染、5.1.8冻干1、冻干室应使用除菌空气过滤器，冻干结束后，需在真空条件下压塞，以保证封口完好、2、冻干腔室需定期清洗、灭菌
28、（常用注射用水清洗，3%双氧水）、3、制品含水量偏高 原因：装入容器内药液量过厚，干燥热量不足，速度慢，出箱时吸潮等、 措施：装量不超过12 mm，空气经硅胶脱水，出箱时制品温度比室温高，真空保存、4、喷瓶 原因：升华干燥时升温过快，大量升华时使温度超过共熔点，部分制品融化成液体，在高真空下少量液体从已干燥固体界面下喷出形成喷瓶、 措施：冷冻干燥操作中严格控制预冻与升华干燥时温度、5.1.9轧盖轧盖必须在十万级环境并有层流保护下进行、第六章 生产设备6.1生产设备采用具有适度规模、科技含量高、经济效益好、资源消耗低、安全卫生、环境污染少、资源利用效率高设备，选择具有国家标准、行业标准和企业标准
29、设备，设备设计、制造、安装、检验等技术条件，最好能受到现有基础标准、方法标准和安全标准约束，以利于设备使用性能和产品质量有效发挥、6.1.1主要设备主要生产设备简介及选择：1.蒸馏水生产设备LD-1000列管多效蒸馏水机主要特征：按照标准设计制造，水流部分零部件采用不锈钢制成、生产蒸馏水纯度高、无热愿，水质稳定，符合药典中注射用水治疗标准、技术参数：效数：46效加热蒸汽压力：0.30.6 MPa生产能力：500770 kg/h进料水用量：550870 kg/h2.LGJ-1A普通型冷冻干燥机主要特征：采用德国原装制冷机组，降温速度快，补水能力强，高效可靠，噪声低、冷凝室采用高度耐腐蚀进口不锈钢材料，适合于水及溶剂样品、冷阱口大，便于水蒸气快速运送，冷阱温度及样品真空度均采用LED数字显示，直观简单、特殊设计放水阀和充气阀，安全方便、冷凝温度：-54 真空度：12 Pa冻干面积：0.12 mm2盘装物料：1.2 L捕水能力：3.5 kg/24h样品盘: 200 mm4层电源要求:220 V 50 Hz 800 W外形尺寸：400 mm600 mm340 mm 3.HQL3360干热灭菌隧道主要特征：基于层流原理干燥过程，热循环风，同步传动水平循环网与竖直网带，由容器堆积情况控制传送系统，无衬圈安装
