1、急性缺血性脑卒中静脉溶栓流程及溶栓后管理,湖南省人民医院 高小平,缺血性卒中急性期治疗,卒中单元一般治疗特异性治疗（如溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）神经保护其他治疗（丁苯酞、尤瑞克林、高压氧、亚低温、中医中药）并发症的处理恶性大脑中动脉闭塞的去骨瓣减压,卒中单元,卒中单元(stroke unit)是组织化管理住院脑卒中患者的医疗模式，把传统治疗脑卒中的各种独守方法，如药物治疗、肢体康复、语言训练、心理康复、健康教育等组合成一种综合的治疗系统Cochrane系统评价(纳入23个试验，4911例患者)己证实脑卒中单元明显降低脑卒中患者的病死率和残疾率指南推荐:收治脑卒中的医院应能建立卒中
2、单元，所有急性缺血性脑卒中患者应尽早、尽可能收入卒中单元(IA)或神经内科病房(II)接受治疗。,缺血性脑卒中急性期特异性治疗,特异性治疗指针对缺血损伤病理生理机制中某一特定环节进行的干预rt-PA静脉溶栓（I类推荐，A级证据）rt-PA动脉溶栓（II类推荐，B级、C级证据）抗血小板药物（I类推荐，A级证据）,rt-PA静脉溶栓治疗,ECASS-III进一步扩展了rt-PA应用的时间窗,ESO Guidelines Ischaemic Stroke Update,Jan 2009.,溶栓治疗 欧洲指南（2008）的推荐,缺血性脑卒中发病4.5h内的患者(Class I,Level A)，推荐静
3、脉使用rt-PA(0.9 mg/kg,最大用量90 mg),其中10%的剂量推注，剩余剂量60分钟静脉输入,中国2010年新指南,早期血管再通的其他手段,6小时内尿激酶静脉溶栓机械取栓(MERCI)动脉溶栓,尿激酶静脉溶栓,仅在中国指南中推荐发病6 h 内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rt-PA 可考虑静脉给予尿激酶，应根据适应症严格选择患者(B),rt-PA动脉溶栓,PROACT II研究告诉我们对于发病6h内的急性MCA闭塞的患者，动脉溶栓能够改善患者90天的结局。当入选时NIHSS评分11-20分时，患者才能获益。NIHSS 4-10分和21-30分，都不能获益对于急性基底动脉闭塞的患者
4、，没有发现动脉溶栓治疗优于静脉溶栓；急性基底动脉闭塞经过动脉溶栓或者静脉溶栓治疗后，血管再通率皆大于50%。所以如果没有相应的动脉溶栓设备，静脉溶栓也是一种很好的选择2009 BASICS 研究提示，严重基底动脉闭塞的患者内科保守治疗效果不佳，最好选择动脉溶栓或者静脉溶栓治疗；轻症患者内科保守治疗效果不错，如果溶栓治疗优先选择静脉溶栓Stroke 2006；37；922-928，Lancet Neurol 2009；8：72430,rt-PA动脉溶栓,中国指南2010发病6 h 内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(B),我国缺血
5、性卒中急性期治疗的现状,循证医学显示的有效手段溶栓和抗血小板治疗在14的急性缺血性脑卒中患者中没有采用;而过多使用神经保护剂和中药,中国脑卒中医疗质量评估(QUEST)协作组，中华神经科杂志2009年4月,有更多的时间并不意味着我们可以慢慢来强烈建议尽早使用rt-PA静脉溶栓，以达到最大化的治疗效果,Hacke W et al.N Engl J Med 2008;359:1317-1329.,对病人来说可能还有多余的时间，但对于负责治疗医生来说则没有,关键救治时间点（Door to Needle）,缺血性卒中患者急诊处理流程,FAST,Facial Weakness(面部无力）能笑吗？嘴歪吗？
6、Arm Weakness（上肢无力）双上肢可以上举吗？Speech problems（语言问题）能清楚说话和理解语言吗？Test all three symptoms（检查上述所有症状）,CT平扫,缺血性卒中患者急诊处理流程,发病时间:患者的最后基线状态为发病时间，而不是症状出现时间,缺血性卒中患者急诊处理流程,依据发病时间分类,缺血性卒中患者急诊处理流程,基于发病时间的患者分类及其处理,静脉溶栓治疗适应症,发病6小时内，最好4.5小时内肌力3级以下或失语（6NIHSS25）CT排除颅内出血和早期大面积脑梗死正常凝血状态患者或家属签字同意者,绝对禁忌症,活动性内出血出血性素质及出血性疾病脑出血
7、、蛛网膜下腔出血、颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤凝血功能异常,相对禁忌症（一）,年龄大于75岁近3个月卒中病史或严重头部创伤近3个月胃肠或泌尿生殖系出血近3个月细菌性心内膜炎、心包炎过去10天内外科手术、分娩、器官活检、躯体严重外伤或在无法加压的部位施行血管穿刺术（锁骨下或颈静脉）,相对禁忌症（二）,血糖22.2 mmol/L急性胰腺炎正在应用抗凝剂，INR1.3未控制的高血压，收缩压185mmHg和/或舒张压110mmHg并发癫痫发作孕妇，哺乳血小板100,000/mL,如何减少从就诊到用药的时间,溶栓治疗并非技术难题，虽有出血风险（安慰剂对使用溶栓药为0.6%对6%），但使用溶栓药可明显
8、改善约31%患者的临床转归，获益远大于风险。医生不应因畏惧出血等并发症而放弃对更多患者进行溶栓治疗的机会规范溶栓治疗流程须建立在拥有一个成熟团队的基础上，相关医生应经过严格培训、分工明确，同时须规范绿色通道：例如患者入院后，首先由急诊护士初步判断症状特点，如疑似缺血性卒中发作，应尽快通知急诊神经科（最好是卒中小组）医生，判断患者是否为缺血性卒中，如有溶栓适应证应立即联系CT室进行CT检查，排除颅内出血等情况；同时联系化验室和药房，并与患者家属签署知情同意书,如何减少从就诊到用药的时间,最好备有溶栓“百宝箱”，其中包括各种知情同意书、化验单（事前签好），甚至考虑出血后配血、输血一系列申请单等。如
9、整个过程高度整合，临床处理效率会有很大提高 各种相关化验单均盖有绿色通道印章，大大节省了获得检查结果的时间另外，临床路径的文件化管理也非常重要，应清楚记录流程中每步的确切时间，定期整理为数据报表送至医院或科室领导，施行综合监管，同时便于寻找临床路径中的问题或漏洞，以求进一步改进 须注意，患者个体化差异较显著，应注意定期总结梳理临床工作，对发生出血、死亡的病例进行讨论，总结经验教训，寻求改进,如何与患者和家属沟通尽快溶栓,使用溶栓治疗的根本原因是卒中的死亡率和残疾率很高，危害太大溶栓治疗比不治疗，3月和1年有30%好的机会。治疗100例增加30例好的机会36小时内，溶栓的出血率是不溶栓的10倍，
10、但是3月或1年的死亡率没有差别。治疗100例增加3例不好的机会溶栓使患者获益的可能是受害的可能的10倍，治疗越早，利弊比越好每个个体的治疗的利弊还不能可靠地预测,给药剂量和方法,rt-PA（3h4.5h内）剂量：0.9mg/Kg/次 最高剂量不超过90mg用法：10剂量在12分钟内立即静脉注射，其余90在60分钟持续静脉滴注,应用溶栓药物是静脉溶栓治疗的第一步,溶栓治疗不仅仅是将溶栓药物应用到病人体内，之后对溶栓病人进行科学的管理和评价、监测，对于溶栓治疗的成败也同样起着关键性的作用,静脉溶栓治疗的关注点,有效性：溶栓的效果，包括NIHSS的改变、血管再通情况安全性：溶栓治疗的并发症，包括出血
11、、再闭塞、再灌注损伤等,监测项目,生命体征的监测临床神经功能的监测凝血功能的监测影像学的监测,应用过程中出现下列情况，停止输注,过敏反应,显著的低血压/舌源性肿胀神经功能恶化：意识水平下降（GCS眼/运动项评分下降2分）病情加重（NIHSS增加4）BP 185/110 mmHg 持续存在或伴随神经功能恶化严重的全身出血胃肠道或腹腔内出血,一般处理,24h内绝对卧床用药后24h内不使用抗血小板剂或抗凝药24h内尽量避免中心静脉穿刺和动脉穿刺24h内避免插胃管用药30min内尽量避免插尿管发现出血及时处理,生命体征的监测,监测内容：呼吸频率和节律、血压、心率、体温、瞳孔和意识状态（GCS）监测频率
12、（早期持续监测最好）静脉注射溶栓药物开始后的2小时内 每15分钟一次开始治疗后2小时-6小时期间 每30分钟一次开始治疗后6小时-24小时期间 每60分钟一次控制血压在180/100mmHg以下，可酌情选用尼卡地平、亚宁定等，使用硝普钠或硝酸甘油时需注意可能升高颅内压,临床神经功能的监测,溶栓后早期(24小时内)临床功能的监测：NIHSS远期(3个月)疗效的监测：NIHSS mRS Barthel Index 复发率,早期NIHSS的监测,溶栓药物应用过程中每15分钟一次后的6小时内每半小时1次6小时-24小时内每1小时1次,监测频率用药后每4小时一次，至24小时之后12小时一次，至正常监测内
13、容纤维蛋白原：纤维蛋白原低于0.7g/L，或者有出血时均需及时补充血浆或冷沉淀TT和APTT：反应纤溶系统被激活的指标，溶栓治疗中维持TT和APTT 在正常对照的1.5-2.5 倍,凝血功能的监测,影像学监测,脑实质：CT（24小时复查，出现NIHSS下降、GCS下降明显时随时复查）脑血流：TCD（时间？频率？）,CT监测,目的：监测有无颅内出血转化（Hemorrhagic Transformation,HT）无神经功能评分的变化，在用药后的24小时复查出现神经功能评分变化（GCS眼/运动项评分下降2分或NIHSS增加4），随时复查,HT-CT分型,CT分型：HT分为2类4个亚型：出血性梗塞（
14、hemorrhagic infarction,HI）与脑实质出血（parenchymal hematoma,PH）HI1：围绕梗塞灶边沿的小出血点HI2：在梗塞灶内出血点融合但没有占位效应PH1：血肿体积30%的梗塞灶，仅有轻度的占位效应PH2：致密血肿体积30%的梗塞区，且有显著的占位效应，或 者在梗塞灶以外任何部位有出血性损伤。CT片上有多于一处的出血灶，要归为HI2或PH2,颅内出血发生率各家报道不一：4%20%NINDS研究结果显示：PH 型颅内出血占rt-PA（0.9mg/kg剂量）治疗组的6.4%HT型颅内出血占rt-PA治疗组的6.0%安慰剂组PH型出血转化仅为1.1%，而HT型
15、占5.7%欧洲急性卒中协作研究(ECASS)报道：43.7%另外的临床报道：t-PA、UK和SK并发PH的发生率分别为8%、3%和10%,并发HI的发生率分别为23%、5.3%和25%,rt-PA溶栓后颅内出血的发生率,溶栓后颅内出血的处理措施,无症状性HT不需要任何处理，对症状性脑实质出血的处理仍缺乏标准，所以推荐停用抗栓治疗等，按脑出血处理出血转化病情稳定后7-10天可再开始抗栓治疗；对于需要应用抗凝进行二级预防的患者，如果判断再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法令,与溶栓后出血转化相关的因素,药物剂量时间窗高血压（收缩压180mmHg，舒张压105mmHg）第一
16、次CT已经显示有水肿或占位效应就诊时NIHSS20分早期合并使用抗凝药物,避免颅内出血和全身出血的预防措施,用药24小时后行头颅CT检查确定无脑出血后才开始抗凝或抗血小板治疗溶栓治疗后24小时内尽量避免插胃管24小时内卧床用药30分钟内尽量避免插尿管及时控制血压在180/105mmHg之下纤维蛋白原小于0.7g/L，及时补充血浆,溶栓后出血的处理措施,静脉/动脉穿刺点-压迫止血输血，凝血功能检查症状性ICH-可输4单位的袋装红细胞；4单位的新鲜冷冻血浆（每袋100ml，提前通知血库，需溶解40分钟）或冷沉淀物；1单位的血小板，特别是近期使用抗血小板治疗者（提前通知血库，需找临时献血员，4小时以
17、上的制备）-其他止血药：重组活化VII因子(NovoSeven,诺其)、EACA等-请神经外科、血液科会诊-CT随诊-神经外科手术必须在凝血障碍纠正后进行-血压、颅内压等的控制与自发性ICH相同,脑血流监测,闭塞血管再通与溶栓后临床神经功能恢复密切相关再通血管的再闭塞与溶栓后临床神经功能的恶化密切相关,脑血流监测方法,TCD监测方法：2MHz探头经颞窗及枕窗检查颅内动脉，4MHz探头在颈部检查颈部动脉。步骤是根据临床症状、体征初步判定可能闭塞的动脉，从可疑闭塞动脉的对侧同名动脉或同侧的另一支动脉开始检查。随后遵循从近端向远端、从有血流信号到无信号的顺序检查 溶栓过程中持续监测，溶栓结束后继续监
18、测 10 分钟-2小时，结束时记录病变近端和远端的血流信号。溶栓后24小时、3 天、2周检查，1月复查,溶栓治疗后脑血流评价标准,TCD评价方法：TIBI（Thrombolysis in Brain Ischemia criteria）级：无血流信号级：微弱血流信号，收缩峰时间和流 速变化，舒张期无血流信号级：钝波形血流信号，收缩峰上升平 坦，PI1.2级：低速血流信号，平均流速(MFV)比健侧降低30%IV级：狭窄血流信号，MFV80cm/s并 且比对侧增高30%V级：正常血流信号，双侧MFV差值 30%，波形与健侧相似0和I级：完全闭塞 II和III级：部分闭塞或溶栓后部分再通 IV和V级
19、：完全再通,静脉溶栓后血管再通率,rt-PA：50%,尿激酶：30-40%,Rha JH,Stroke,2007;38:967-973,血管再通与溶栓疗效,Rha JH,Stroke,2007;38:967-973,血管再通与溶栓疗效,Rha JH,Stroke,2007;38:967-973,提高血管再通率的措施,应用溶栓药物后，血管再通多发生在用药1小时内静脉溶栓后TCD监测血管无再通者，预示有较高的致残率或卒中进展的可能,对于这部分患者,动、静脉联合溶栓可能为其带来希望超声辅助溶栓治疗可提高血管再通率他汀的应用可增加rt-PA的疗效，但是否通过增加再通率尚缺乏资料Shaltoni HM,
20、et al.Stroke,2007,38:80-84.Alexandrov AV.Int J Stroke.2006,1:26-9.,静脉溶栓后血管再闭塞的发生率,10-20%基于TCD监测的报道：14.4%（54/374）残留血栓具有致栓性,溶栓后未能完全开通的血管及管腔内残存的栓子、斑块是形成再闭塞的重要因素。其中残存的栓子、斑块是再闭塞的基础;破碎的栓子、斑块随血流移位远端的血管,也是再闭塞的原因之一,the CLOTBUST Investigators.Stroke 2007;38:69-74,血管再闭塞与溶栓疗效,早期血管再闭塞是静脉溶栓后导致临床症状恶化和预后不良的主要原因美国国立
21、卫生院rtPA静脉溶栓研究显示，13%患者在早期临床症状改善后再次恶化而并未发生脑出血,临床症状恶化而无脑出血常见原因为血管再闭塞症状性血管再闭塞的发生率要远高于症状性颅内出血,因此,对溶栓后血管早期再闭塞的原因进行探讨有助于提高溶栓疗效,静脉溶栓后血管再闭塞与溶栓疗效,the CLOTBUST Investigators.Stroke 2007;38:69-74,再闭塞与溶栓疗效,因素 OR 95%CI PTCD 血流 0.004完全再通 1 持续或部分闭塞 1.65 0.66-4.15 0.28再闭塞 4.85 1.75-13.46 0.002年龄 0.98 0.96-1.01 0.25性
22、别(女性)0.84 0.42-1.67 0.62收缩压 1.01 0.981.02 0.47基线时血糖 0.99 0.99-1.03 0.37治疗距发病时间 1.02 0.99-1.01 0.52基线时NIHSS 0.97 0.91-1.03 0.32,影响临床恶化危险因素的多因素分析,the CLOTBUST Investigators.Stroke 2007;38:69-74,如何避免和处理静脉溶栓后血管再闭塞,足量使用溶栓药物血管再闭塞可能与溶栓后破碎栓子、斑块随血流移位栓塞远端的血管及局部的血栓再形成有关 Alexandrov 等报道静脉团注t-PA 治疗60 例急性脑梗死,应用TCD
23、 监测发现再通动脉早期再闭塞有16 例,占早期再通病例(47 例)的34%Lee 等报道认为早期再闭塞继续溶栓治疗效果较差，给予血小板糖蛋白抑制剂阿昔单抗(Abciximab)能完全溶解血栓，预防性给予阿昔单抗能减少再闭塞的发生，结合应用溶栓药物、血小板抑制剂和抗凝剂可提高再通率,结 语,目前仍仅有3-5%脑梗死病人能够得到溶栓治疗，大多数病人因延误超过时间窗而错过最佳治疗时机除了研制更高效特异的溶栓药物和先进的溶栓方法外，另外还需要解决的是：培养大量训练有素的神经科医生；对广大民众进行脑卒中知识的教育普及尤其是建立与快速急救转运中心合作，汇集神经、放射、介入、护理、康复等为一体的脑卒中单元模式,谢谢！,
