1、FIGO滋养细胞 2012FIGO滋养细胞疾病1969年以前，转移性绒癌几乎都是致命的。而现在，由于该病能够得到早期诊断、hCG的精确测定及有效化疗，使得大多数病人不但可治愈，而且可恢复生育功能。即使有广泛转移的患者，其治愈率仍可达90%以上1。严密随访及可靠的hCG检测与患者的良好预后密切相关。1.1定义妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)已经取代了下列病理诊断术语：破坏性绒毛膜腺瘤、转移性葡萄胎及绒癌。虽然滋养细胞肿瘤的诊断最好有组织学依据，但目前临床诊断上并非必须有病理支持。葡萄胎属滋养细胞疾病(GTD)，有9-20的完全性葡萄胎发展成为妊娠滋养细胞肿瘤。病变局限在子宫者，称为无转移性滋养细胞肿瘤
2、；转移至肺部或阴道和/脑、肝脏、肾脏或身体其它部位者，诊断为转移性妊娠滋养细胞肿瘤。除继发于葡萄胎外，30滋养细胞肿瘤发生于流产后，20发生于正常妊娠后。胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)是妊娠滋养细胞疾病的一个特殊类型，其临床表现、病程以及处理均与GTD不同。非妊娠滋养细胞疾病系指卵巢或睾丸绒癌。1.2 葡萄胎病因葡萄胎和GTN的病理生理倍受关注。遗传分析和DNA指纹法可区分完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。据报道，葡萄胎在台湾的发生率为1:125次活产婴儿，东南亚和日本为2:1000次妊娠，欧洲为1:1000次妊娠，美国为1:1500次妊娠2，3。完全性葡萄胎遗传物质为父系来源，一个精子与空卵受精
3、产生一个46XX的雄性孕体。两个精子同时使空卵受精可以产生XX或XY雄性孕体。YY受精卵的发育不会超过数个细胞的囊胚期，完全性葡萄胎不会从这种YY受精卵发育出胚胎组织。胎盘呈水泡样改变、滋养细胞增生，9-20的患者可发展为滋养细胞肿瘤。越来越多的人认为部分性葡萄胎是引起流产的原因之一，许多早期流产经病理证实为部分性葡萄胎，流式细胞检查提示三倍体。临床表现为：HCG滴度高、胎儿异常、胎盘呈水泡样改变、妊娠早期出现先兆子痫、滋养细胞增生不如完全性葡萄胎明显，滋养细胞肿瘤的发生率是1%。水泡样变性是早期胎盘功能不全的先兆，可导致自然流产而无滋养细胞增生。未患过葡萄胎患者诊断为转移性GTT有一定的困难
4、，生育年龄妇女诊断不明时应警惕绒癌的可能性，特别是出现脑血管意外或持续性肺炎的患者，应测定hCG。2 葡萄胎的诊断、清宫以及清宫术后的随访早孕期行超声检查，尤其是经阴道彩色多谱勒超声检查可以早期发现异常妊娠，葡萄胎临床诊断常有赖于超声检查，但清宫术后组织物必须送病理。葡萄胎清宫后，至少需每2周随访血hCG一次。当hCG持续升高或持续不降达数周时，可诊断为妊娠滋养细胞肿瘤。组织学证实为绒癌和/或出现转移灶伴血hCG持续升高是化疗的绝对指征。体格检查和辅助检查如胸片、超声、胸脑腹部及盆腔核磁共振和CT等有助于明确病变程度。妊娠滋养细胞肿瘤对化疗极其敏感，即使在死亡率高达90%的高危转移患者，化疗后
5、可达到92%的治愈率。葡萄胎患者应行清宫术，术后至少每2周复查血hCG一次，直至转阴，再每月一次，共6个月。葡萄胎术后约10%-20%的患者血hCG水平持续升高，可能需要作几个疗程的化疗。葡萄胎患者术后一般不作预防性化疗，否则将会使另外的80%患者接受不必要的化疗。预防性或辅助性化疗（不单只有一个疗程，需化疗到hCG阴性的数个疗程）仅适用于无法随访的患者。2.1 hCG测定、缺刻hCG和错觉hCG可靠的总hCG测定对妊娠滋养细胞疾病的治疗至关重要。应测定hCG分子的所有部分，特别是游离的-hCG亚单位、缺刻hCG、高糖基化hCG及C端缺如的hCG，妊娠滋养细胞肿瘤中这些hCG成分较总hCG中更
6、为多见。一些商业性试剂盒并不能测出游离的-hCG亚单位、缺刻hCG或区分识别高糖基化hCG亚型。临床医生治疗滋养细胞疾病时，必须确保化验结果的准确性，出现假阴性会导致不恰当的处理。在过去的几年里，我们也遇到过血清hCG测定阳性但事实上既没有滋养细胞疾病也没有妊娠相关疾病的患者，这些患者的血清内含有一种能与试剂盒内抗体起反应的嗜异性抗体，造成假阳性结果，这就是所谓的错觉hCG。这类患者不需治疗，临床工作者应予重视。最近还发现不少商业性hCG测定试剂盒可导致假阴性结果。稀释后的血清若能成比例检测到相应的hCG或血和尿中同时检测到hCG的相同片段，就能容易地鉴别出是否为真性hCG，排除错觉hCG。但
7、是，若尿中hCG浓度50mIU/ml时，检测结果是不准确的。2.2 静止期妊娠滋养细胞疾病过去五年有临床医师碰到葡萄胎患者治疗后血hCG轻度升高，通常波动于50-100mIU/ml，且此hCG为真性hCG，而非错觉hCG。患者除此之外没有其他阳性异常临床表现，影像学检查也阴性，化疗或手术治疗后患者hCG水平仍然没有明显变化。持续数周至数年后20%左右患者的血hCG水平再次升高，出现病灶，诊为妊娠滋养细胞肿瘤。在静止期，患者血中测不到高糖基化hCG，但是一旦血hCG水平升高，高糖基化hCG则占有相当高的比例，此现象多发生在GTN病灶出现以前。此阶段若给予治疗效果好。2.3病理病理组织学诊断完全性
8、和部分性葡萄胎较为简单，若两者鉴别有困难时，可采用目前技术已较成熟的流式细胞仪检查予以鉴别。目前从孕4-8周的组织中辨认出葡萄胎仍有一定难度。Sebire已经全面地阐述了超声早期诊断葡萄胎的依据4。需引起注意的是，葡萄胎患者的特征不一定都很典型，有时可见胎膜和胎儿有核红细胞。仅靠诊刮标本诊断PSTT有一定的困难，需要该领域富有经验的妇科病理学专家会诊帮助诊断，尤其对疑诊为PSTT、考虑作子宫切除的年轻未生育的妇女更为重要。3 妊娠滋养细胞疾病的处理3.1 葡萄胎3.1.1 葡萄胎的诊断病史临床体格检查超声，最好是经阴道彩色多谱勒超声检查当超声检查无法确诊时，行核磁共振及CT等影象学检查血清hC
9、G水平测定注：当早孕期出现阴道流血或剧烈呕吐时行超声检查，有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形。无心搏或hCG高于80000mIU/ml可以诊断为葡萄胎。3.1.2 葡萄胎患者需做的检查包括神经系统、眼底和测血压在内的临床体格检查胸片全血细胞计数、血小板计数、血尿素氮、肌酐和肝功能、血型及血凝块试验，必要时测定甲状腺功能，临床罕见甲状腺功能亢进症。必要时作PT、PTT、凝血酶原及纤维蛋白原检查。免疫学分析法测定血清hCG。住院期间患者hCG血清标本采集时间为葡萄胎清除前一天前；葡萄胎清除后一天。胸部X线片显示欠明确、疑有肺栓塞或肺转移的患者，需做数字化血氧定量测定、血气分析和肺部CT检查。3.
10、1.3 葡萄胎的处理葡萄胎一经诊断应立即手术清除。必要时，确诊后病人需安定。需治疗同时伴有的血液系统、甲状腺或肺部疾患。最基本的原则是行葡萄胎清宫术，应作吸刮术，必要时给予催产素和麦角新碱1。证据等级D。扩宫口应轻而慢。完全性葡萄胎者，一般宫口扩至9mm 或10mm即可，没必要把宫颈扩张太大。吸宫后应用锐利的刮匙仔细轻柔地搔刮宫腔，确保葡萄胎完全清除。对于子宫大于孕16周的葡萄胎患者，由于葡萄胎组织有引起肺栓塞的危险，宜转至滋养细胞研究中心做清宫术。 已生育患者可考虑行子宫切除术。由于切除子宫并不能改善病人的预后，故要求保留子宫者可不作子宫切除术。有指征者可给予RhoD免疫球蛋白(RhoGAM
11、)。3.1.4 葡萄胎清宫后的处理每周测定hCG一次，直至正常。证据等级D。及时治疗贫血和感染。hCG正常后，每周复查一次共2次。此后6个月每月复查一次，然后2个月复查一次持续6个月。随访时hCG的敏感性应2mIU/ml，且需同时检测hCG分子所有不同亚单位。葡萄胎后需采取有效的避孕方法，最好是口服避孕药，若是hCG呈对数性下降，则随访6个月后即可妊娠(C级证据)。若葡萄胎后hCG下降缓慢，则需等待更长的时间才可妊娠。且下次妊娠时应早期作超声检查，检测hCG以确保其在正常范围内，妊娠结束后亦应随访hCG致正常水平。当患者子宫大于相应月份的正常妊娠子宫4周以上、伴有黄素囊肿时，其恶变率可达50%
12、。3.2 妊娠滋养细胞肿瘤 妊娠滋养细胞肿瘤60%发生于葡萄胎后、30%发生于流产后、10%发生于足月妊娠或异位妊娠后，最常见于葡萄胎后hCG水平持续升高者，也见于葡萄胎后持续和反复不规则阴道流血者。转移性滋养细胞肿瘤者常表现为转移灶的症状，如颅内肿瘤或“肺炎”。3.2.1 葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断主要根据hCG水平上升诊断，若有组织学或影像学证据最好，目前确诊GTN公认的依据有：升高的血hCG至少连续3周4次（第1，7，14，21天）呈平台状，或连续2周以上（第1，7，14天）持续上升，具体须由临床医师判断。胸片提示有肺转移。妊娠滋养细胞肿瘤需由专门的滋养细胞疾病研究中心和有经验的团队来处
13、理，否则病死率会大大增加。3.2.2 滋养细胞肿瘤的治疗必要的检查：临床体格检查：观察有无阴道转移灶连续每周测血hCG一次全血细胞计数、血小板计数、PT、PTT、纤维蛋白原、血尿素氮、肌肝、肝功能等胸片有脑转移者，行颅脑MRI（或CT）检查疑有肝转移者，行肝脏CT检查，伴有肺转移者，宜行全身CT扫描如有子宫出血，应行诊刮（证据等级D），从可获得组织的部位取活检。但活检部位有严重出血的危险。必要时行核磁共振检查必要时行T4和甲状腺功能检查如果出现顽固性化疗耐药，可将抗hCG抗体结合到具有放射活性的碘或铟上进行选择性扫描。3.2.3 分期3.2.3.1妊娠滋养细胞肿瘤的FIGO分期2000年开始F
14、IGO推荐使用妊娠滋养细胞肿瘤临床分期，要求将妊娠滋养细胞肿瘤上报给妇癌治疗结果年报。妊娠滋养细胞肿瘤的临床分期如表1：表1 妊娠滋养细胞肿瘤的FIGO分期FIGO分期肿瘤范围I期妊娠滋养细胞肿瘤局限在子宫体II期滋养细胞肿瘤转移至附件或阴道，但仍局限于生殖系统III期病变转移至肺，伴或不伴生殖系统受累 IV期病变转移至其他部位根据FIGO规定，葡萄胎应作登记，但不能归为0期。原因在于若hCG持续不降而需化疗的患者需作再次分期。不符合以上分期标准的患者，应单独列为未分期。据Hammond报道，大部分低危的转移性滋养细胞肿瘤患者属III期，而大部分高危的转移性滋养细胞肿瘤患者属IV期5。3.2.
15、3.2 改良WHO评分系统结合FIGO分期2000年国际妇产科联盟（FIGO）认可由Bagshawe首先提出的有关妊娠滋养细胞肿瘤预后的WHO评分系统（表2）6。该系统高危因素的分值包括1、2、4分，血型不再是高危因素，肝转移高危评分为4分。2002年7月FIGO妇科肿瘤委员会划定了低危和高危妊娠滋养细胞肿瘤的临界值。6分属低危，单药化疗即可，7分属高危，需联合化疗。取消中危组。表2 FIGO/WHO预后评分系统FIGO（WHO）高危因素评分及分期0124年龄4040先行妊娠葡萄胎流产足月产潜伏期(月,从妊娠开始)12治疗前hCG水平(mIU/ml)103-104104-105105最大病灶直
16、径(包括子宫，cm)3-45转移部位（包括子宫）肺脾、肾胃肠道脑、肝转移灶数目1-45-88以前化疗失败单药两药及以上改良WHO高危因素评分系统与FIGO分期相结合的建议于2000年9月被FIGO妇科肿瘤委员会采纳，2002年7月获FIGO正式公布7，现已成为妊娠滋养细胞肿瘤FIGO分期和评分系统的一部分。3.2.4 妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）的治疗3.2.4.1低危妊娠滋养细胞肿瘤低危系指无转移或仅有肺转移，WHO评分6分的FIGO 、期妊娠滋养细胞肿瘤。化疗方案选择：单药化疗MTX 0.4mg/kg im qd5d，疗程间隔为2周。此为GTD最早化疗方案之一，耶鲁大学至今仍在应用，而且还是
17、芝加哥Brewer滋养细胞疾病中心的标准化疗方案，化疗途径为静脉给药。其首次化疗失败率在无转移性妊娠滋养细胞肿瘤中为11%-15%，在转移性妊娠滋养细胞肿瘤中为27%-33%8。证据等级CMTX加用甲酰四氢叶酸解救方案（见附录A）。MTX 50mg或1mg/kg隔天肌注，共4次，24-30小时后给予甲酰四氢叶酸15mg或0.1mg/kg解救。此方案在英国和美国广为应用，但其首次化疗失败率为20%-25%9。证据等级CMTX 50mg/m2 im 1次/周，首次治疗失败率30%。失败后可改用MTX 0.4mg/kg.d im5d或Act-D 12ug/kg iv qd5d10。证据等级CAct-
18、D1.25mg/m2，每2周静脉给药一次，首次失败率为20%。当MTX脉冲性周疗化疗失败时，可改用此方案11,12。Act-D 12g/kg或0.5mg iv qd5d，疗程间隔2周。MTX 5天给药化疗方案失败后可改用此方案。且可在肝功能不全患者中使用，首次失败率为8%13。MTX 250mg在12小时内输注完毕，此同EMA-CO方案中MTX的使用方法。首次失败率为30%14。证据等级C注意事项：Act-D渗漏可造成严重脱皮，务必单独使用一条静脉通路。一旦发生外渗，应以100mg氢化可的松和2ml的1%利多卡因局部皮肤注射。2009年发表的循证医学评价包含4个随机对照试验和4组队列/病例对照
19、研究，发现脉冲Act-D疗法似乎优于MTX疗法15（证据等级A），但由于该评价共包括6种不同疗法，所以很难得出一个明确的结论。最近一项随机对照试验表明：疗程间隔2周的Act-D静脉给药优于每周肌注给药的MTX疗法16 （证据等级A）。仍需多中心随机对照试验将Act-D方案与其他各种常用的MTX方案进行比较研究，以期将Act-D作为一线治疗方案。每个疗程的第一天均复查全血细胞计数、血小板、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)和血清谷草转氨酶(SGOT)。HCG首次转阴后应至少再化疗1个疗程，通常为2-3疗程，在hCG下降缓慢或病灶弥漫的妊娠滋养细胞肿瘤患者尤其需要。3.2.4.2 高危妊娠滋养细胞肿瘤
20、系指WHO评分7分的FIGO I、II、III期GTN患者以及IV期妊娠滋养细胞肿瘤患者。实践表明高危妊娠滋养细胞肿瘤患者对单药化疗不敏感，应首选EMA-CO联合化疗方案17，18。EMA-CO是指足叶乙甙、甲氨喋呤(MTX)及其解毒药甲酰四氢叶酸、放线菌素D(Act-D)，于疗程第1-2天给药，环磷酰胺(CTX)和长春新碱(VCR) (CO)于疗程第8天给药。此方案较MAC方案(MTX、Act-D、CTX最初时的C为苯丁酸氮芥; Bagshawe II方案毒性小、可接受性强17(证据等级C)。EMA-CO连续使用超过6个疗程后可引起白血病，故目前少数研究中心重新启动MAC方案。EMA-CO需
21、在严密的检测下有序地重复使用至病情缓解，粒细胞集落刺激因子常用于增加白细胞数。4 巩固化疗首次hCG转阴后应另加三个疗程，而且至少第一个疗程需为联合化疗。HCG阴性提示体内的肿瘤细胞50%)接受联合化疗。目前高危妊娠滋养细胞肿瘤(WHO评分7)多药联合化疗方案EMA-COVP16-213、MTX、Act-D与CTX、VCR隔周交替使用。疗程间隔2周，即前后两个疗程第一天的时间间隔为14天。 Act-D 500g 静滴VP16-213100mg/m2 静滴维持30-50minMTX100mg/m2 1h内快速静脉滴注完后，MTX 200mg/m2 静脉滴注维持12h以上第二天 Act-D 500
22、g 静滴VP16-213100mg/m2静滴维持30-50minMTX给药24小时后 CF 15mg 静推 q6h，共8次，有些临床医师推荐MTX给药24小时后CF15mg q12h 口服 共4次。第八天 VCR 1mg/m2 静脉给药CTX 600mg/m2 静脉给药注：可使用粒细胞集落刺激因子，但须在第2天化疗后的24h开始用，而且须在CO使用前的24h停用若肌酐浓度2.0，则应在化疗前将肌酐清除率改善至50；疗程间隔为14天，即在化疗第15天开始下一疗程用药；决定化疗需满足以下条件：WBC3000/ml，中性粒细胞1500/ml，血小板100,000/ml，胃肠道3级感染和粘膜炎已治愈。
23、若因毒性反应疗程后半部分(CO)耽搁6天，直接进行下一疗程的前半部分(EMA)治疗。 伴有脑转移的妊娠滋养细胞肿瘤的联合化疗含大剂量MTX的EMA-CO方案此类患者的EMA-CO方案需作修改，即MTX剂量增至1000mg/m2(1g/m2)，24h内给药完毕，同时静脉输注碳酸氢钠碱化尿液(PH7.5)，密切监测尿量和尿PH值。若需用颗粒细胞集落刺激因子，则在化疗药结束24h后开始使用，并在下一次化疗给药前的24h结束。EMA-CO耐药的高危妊娠滋养细胞肿瘤和联合化疗后妊娠滋养细胞肿瘤复发患者的化疗大部分滋养细胞疾病中心采用EP-EMA方案，EMA给药方法同EMA-CO方案，VP16-213和顺
24、铂则替代CO中的CTX和VCR。此方案对患者的体质要求更高、毒性更大。以下是经验最丰富也是获得最大成功的Charing Cross推荐的方案1。EMA-CO方案治疗失败GTN者改用EP-EMA化疗第1天：顺铂 80mg/kg 溶于1升溶液，用静脉给药维持大于12hVP16-213 100mg/ m2 在1h内给药第8天：EMA以标准剂量给药，但第二天不用Act-D和VP16-213。整个疗程间隔为14天，即第15天开始第二疗程。颗粒细胞集落刺激因子在首次输入MTX的24h后开始使用，在第8天顺铂给药前的24h停药。推荐在停用顺铂24h后开始使用，在下一EMA开始前的24h停用。因此，颗粒细胞集
25、落刺激因子使用时间应慎重。高危妊娠滋养细胞肿瘤的另一联合化疗方案MTXAct-DCTX（MAC）方案 ，但基本上已被EMA-CO方案取代。天数治疗第1天血细胞计数、血小板计数、血清谷草转氨酶测定氯吡嗪25mg im，PO或PRMTX 1.0mg/kg imAct-D 12g/kg ivgtt stCTX 3mg/kg ivgtt st第2天血细胞计数、血小板计数氯吡嗪 25mg im po or PRCF 0.1mg/kg imAct-D 12g/kg ivgtt stCTX 3mg/kg ivgtt st第3，4，5天，重复第1和2天用药第6天CF 0.1mg/kg im第7天血细胞计数、血小板计数和血清谷草转氨酶测定（SGOT）MTX 1.0mg/kg im第8天CF 0.1mg/kg im疗程间隔2周，或在白细胞和血小板恢复后尽早进行。Bagshawe 9天联合化疗方案毒性较MAC大，仅在极少数特殊的病例中使用。但由于EMA-CO的致白血病作用，少数滋养细胞疾病中心将此方案作为高危GTN的初始治疗方案。 耐药妊娠滋养细胞肿瘤和原发性卵巢生殖细胞肿瘤的BEP方案(博莱霉素足叶乙甙顺铂)VP16-213 100mgNS 500ml 静滴1小时，第14天顺铂
