1、糖尿病药物格林齐特中间体环戊二甲酸项目可行性研究报告XXX药业有限公司1200t/a二硝基二苄、800t/a亚氨基二苄、50kt/a3-氯亚氨基二苄、350t/a 1,2-环戊二甲酸、300t/a酰亚胺、150t/a氨基杂环盐酸盐、200t/a格列齐特项目项目建议书项目名称：1200t/a二硝基二苄、800t/a亚氨基二苄、50kt/a3-氯亚氨基二苄、350t/a 1,2-环戊二甲酸、300t/a酰亚胺、150t/a氨基杂环盐酸盐、200t/a格列齐特项目建设单位：XXX药业有限公司咨询单位： 设计工程有限公司证书编号： 项目负责人： 编 制 人： 审 核 人： 1 总 论1.1 项目名称1
2、200t/a二硝基二苄、800t/a亚氨基二苄、50kt/a3-氯亚氨基二苄、350t/a 1,2-环戊二甲酸、300t/a酰亚胺、150t/a氨基杂环盐酸盐、200t/a格列齐特项目。1.2 承办单位概况XXX药业有限公司于2012年在XXXX注册成立的民营企业，注册资金500万元。公司主要以生产治疗糖尿病药物格林齐特中间体环戊二甲酸等为主的高新技术企业，公司地处XX县盐化工业城，占地面积150亩，公司所处地区交通发达，紧临105国道，赣粤高速、京九铁路和赣江水道区位优势明显，投资环境得天独厚。1.3 拟建地点江西省XX县盐化工基地1.4 建设内容与规模1200t/a二硝基二苄、800t/a
3、亚氨基二苄、50kt/a3-氯亚氨基二苄、350t/a 1,2-环戊二甲酸、300t/a酰亚胺、150t/a氨基杂环盐酸盐、200t/a格列齐特项目的生产工艺装置、仓储设施以及配套的供排水、供电、环保等公用工程和厂内综合办公设施。1.5 建设年限本项目建设年限为一年。1.6 概算投资12063.67万元2 项目建设的必要性和条件2.1 建设的必要性分析XXX药业有限公司是一家的股份制民营企业，于2002年成立，专业生产治疗糖尿病药物格林齐特中间体环戊二甲酸。原厂址占地面积100亩，毗邻赣江，处于 “五河一湖”水源保护区内，企业发展受到限制，XXX药业有限公司从发展考虑，准备将企业迁至XX盐化工
4、基地。XX金鼎医药有限公司主要产品有：二硝基二苄、亚氨基二苄、3-氯亚氨基二苄、1,2-环戊二甲酸、酰亚胺、氨基杂环盐酸盐、格列齐特等七个医药中间体产品。公司主要产品是为浙江九州医药公司提供配套，并已同该公司签订长期供货的合作伙伴协议；因此，公司产品有相对稳定的市场。二硝基二苄：该品为制备亚氨基二苄的中间体亚氨基二苄：该品为制备药品卡马西平的中间体，也用于合成润滑油，高温抗氧剂。卡马西平是用于治疗抗癫痛病的主要药物，市场需求量非常大。3-氯亚氨基二苄：是合成镇定剂氯米帕明（氯丙咪嗪）的中间体。氯米帕明（Clomipramine）临床具有较好的疗效，其特点是安全可靠、作用迅速，同时还兼备抗焦虑与
5、镇静的作用，是新一代三环类抗抑郁药物。氯米帕明是目前国内市场上中低价位药品，近两年在抗抑郁药品市场中名列第四位。酰亚胺：该品是制备治疗降糖药物格列齐特的中间体，格列齐特是目前第二代用于治疗降糖药物的首选。据统计，目前全世界约有2.5亿糖尿病患者，我国有糖尿病患者总人数约4000万，在发达国家糖尿病被列为继心血管病、肿瘤病之后第三疾病。格列齐特在磺酰脲类降糖用药销售总额中占28%份额，所以生产格列齐特用中间体环戊二碳酰亚胺也有较大的市场。3-氯亚氨基二苄：是合成镇定剂氯米帕明（氯丙咪嗪）的中间体。世界卫生组织(WHO)公布的最新调查结果显示：全世界抑郁症发病率约为3.1%，当前全球的抑郁症，有1
6、3%-20%的人一生中曾有过一次抑郁考验，预计到2005年，抑郁症的发病率将达到总人口的10%，目前抑郁症在世界上常见的疾病中排第四位。因此，3-氯亚氨基二苄作为当前主要抗抑郁症用药之一。格列齐特：格列齐特主要用于成年后发病单用饮食控制无效的，且无酮症倾向的轻、中型糖尿病。还能改善糖尿病人眼底病变以及代谢、血管功能的紊乱。可与双胍类口服降血糖药合用于单用不能控制的患者，与胰岛素合用治疗胰岛素依赖型糖尿病，可减少胰岛素用量。本项目建设不仅能提高企业经济效益，而且促进XX县化学工业的发展，具有很好的社会效益。因此，1200t/a二硝基二苄、800t/a亚氨基二苄、50kt/a3-氯亚氨基二苄、35
7、0t/a 1,2-环戊二甲酸、300t/a酰亚胺、150t/a氨基杂环盐酸盐、200t/a格列齐特项目是十分必要的。2.2 建设条件分析2.2.1 厂址的地理位置，地形和地貌概况XXX药业有限公司1200t/a二硝基二苄、800t/a亚氨基二苄、50kt/a3-氯亚氨基二苄、350t/a1,2-环戊二甲酸、300t/a酰亚胺、150t/a氨基杂环盐酸盐、200t/a格列齐特项目选址 基地。（1）厂址地理位置 （2）气象、水文条件全县总面积 平方公里，县境北部、西部以平原为主，约占17%；东部、南部和中部以山地丘陵和低岗为主，分别约占32%、10%和41%；全县有耕地43.7万亩，其中水田38.
8、5万亩，水面11.29万亩，其中可养水面4.2万亩。地理特征为“六山一水两分半田，半分道路和庄园”。全县辖5镇8乡2个直属农林场、135个行政村、9个居委会。全县人口近30万，其中城镇人口6.4万、农业人口23.58万，各占总人口的21.4%和78.6%，其中农村劳动力11.92万人，占农业总人口的51%。XX县位于东经1151511544，北纬27302758，属亚热带季风气候。年平均气温17.5，年均降水量1604.5毫米，全年无霜275天，适合各种生物繁衍生长。（3）地质XX县自然资源丰富，素有“ ”之美称。县境内有10条河流杉树与草珊瑚间做基地，总长197.5公里，流域面积1162平方
9、公里。全县有小（二）型以上水库99座，总蓄水量16177万立方米，全县水资源总量16.74亿立方米，其中地表水10.9亿立方米，地下水5840万立方米，可供开发利用的水能资源为0.55万千瓦。矿产资源有金属矿12种，非金属矿10种，其中主要矿种有铜矿储量10000吨，锡矿储量1360吨，稀土储量3000吨，盐矿储量23亿吨，萤石矿储量100吨。全县森林覆盖率为55.4%，林地面积115万亩，活立木蓄积量300万立方米，珍贵树种有银杏、水杉、罗汉松等。2.2.2 地震烈度根据国家地震局颁布的中国地震烈度区划，XX地区地震烈度小于6度，为非抗震设防地区。2.2.3 水源及供排水项目生产、生活用水水
10、源来自XX盐化工基地供水管网，管网主管径为DN300，水压0.35Mpa。生活水、生产水接入管管径DN150。厂区内拟建设循环(消防)水池、污水处理站及事故应急池等给排水设施。2.2.4 供电本项目供电来源于XX盐化工基地变电所。本项目所需电源为380V/220V，用10KV交联电缆引入厂区变配电间，供电采用一路供电方式，供电有保证。2.2.5 供汽本建设项目生产需用蒸汽，本项目设计2台6t/h燃煤锅炉供给（一用一备），能满足本项目5.1t/h的用汽需求。2.3 建设有利条件（1）项目建设所在地XX盐化工基地，该园区是经江西省批准建立的省级工业园区，该区环境容量大，配套设施齐全，项目实施的外部
11、环境良好。（2）XXX药业有限公司已有较强的化工生产基础，技术力量强，拥有一批高素质化工专业人才，公司已拥有较强的新技术研发能力，同时企业已建成稳定的产品销售网络，有利于本工程的建设和生产经营。（3）厂址所在地具有良好的投资环境和政府优惠政策。（4）建设单位资金雄厚，能保存工程建设和运营的顺利进行。（5）本工程三废治理措施成熟可靠，三废可达标排放，对环境影响小。（6）建设单位拥有一批具有自主创新精神的高中级专业技术人才，企业具有较强的技术开发能力和市场推广能力。（7）厂址所在地具有较好的投资环境和政府优惠政策。3 建设规模与产品方案3.1 建设规模根据市场预测和原材料的供应情况，以及XXX药业
12、有限公司现有规划，拟定本工程征用XX盐化基地建设用地200亩。3.2 产品方案及规模项目达产达标后的规模为：1200t/a二硝基二苄、800t/a亚氨基二苄、50kt/a3-氯亚氨基二苄、350t/a 1,2-环戊二甲酸、300t/a酰亚胺、150t/a氨基杂环盐酸盐、200t/a格列齐特。4 技术方案、设备方案和工程方案4.1 技术方案4.1.1 二硝基二苄1）工艺技术方案简述将金属钠在N2保护下投入反应釜中，缓慢滴加甲醇，在70反应4小时后制得甲醇钠。加入二甲苯回收甲醇和二甲苯后冷却至10加入煤油，滴加邻硝基甲苯及甲酸乙酯，在10缩合反应8小时后加入水析出晶体，板框压滤得2,2-二硝基二苄
13、，烘干，得成品。反应方程式：（2）工艺流程图4.1.2 亚氨基二苄（1）工艺流程简述将金属钠在N2保护下投入反应釜中，缓慢滴加甲醇，在70反应4小时后制得甲醇钠。加入二甲苯回收甲醇和二甲苯后冷却至10加入煤油，滴加邻硝基甲苯及甲酸乙酯，在10缩合反应8小时后加入水析出晶体，板框压滤得2,2-二硝基二苄，将其溶于乙醇中，在催化剂存在下通入氢气还原，过滤滤除催化剂，滤液用磷酸调PH值至5.0，析出晶体,得2,2二氨基二苄磷酸盐，在搅拌下加热至溶融，在280300环合反应1小时，得亚氨基二苄粗品，粗品用甲苯重结晶，得成品亚氨基二苄。反应方程式： （2）工艺流程图4.1.3 3-氯亚氨基二苄（1）工艺
14、流程简述在干燥的反应釜中抽入醋酐及甲苯，缓慢投入亚氨基二苄,投毕加热至回流保温2小时，减压回收甲苯，然后冷却至某温度滴加浓硫酸，保温2小时后继续滴加浓硝酸，滴毕保温2小时，水析离心得硝化物。在反应釜中投入一定量的锌粉、乙酸及乙醇，缓慢投入硝化物，加热至回流保温8小时，保温结束后冷却，用氢氧化钠调节PH值至8.59.0压滤，滤液浓缩回收乙醇，残液结晶离心得还原物。在重氮釜中加入自来水、还原物、盐酸，搅拌溶解，将亚硝酸钠溶液滴加至重氮釜中，控制反应温度，保温40分钟，得到重氮液待用。在氯化罐中投入一定量的苯、氯化亚铜、盐酸，开启搅拌，缓慢滴加重氮液，滴毕，静置分层，有机层减压蒸馏回收苯，母液结晶滤
15、得氯化物。在反应釜中投入一批氯化物，加入一定量的甲醇及甲醇钠，加热回流10分钟后减压蒸馏，回收甲醇，然后滴加至水析罐中，搅拌2小时，甩滤、烘干得成品。反应方程式：（2）工艺流程图4.1.4 1,2-环戊二甲酸（1）工艺流程简述1）在5000L反应釜中投入二甲苯、环己酮、尿素及催化剂，加热升温至回流，保温12小时后，浓缩回收二甲苯及过量的环己酮，结束后加入乙醇结晶，冷却却510离心甩干得脱酮物。2）在3000L反应釜中投入二氯乙烷及脱酮物，冷却至10滴加溴素反应6小时，调PH值至8结晶，离心甩干得溴化物。3）在5000L反应釜中投入氨水和溴化物，控制釜内温15保温46小时再升温至30保温4小时，
16、冷却至10离心甩干得重排物。4）在5000L反应釜中投入重排物，加15%液碱，缓慢温升温至回流，水解反应4小时，反应结束后调PH值至11.5，析出晶体，离心甩干得水解物。反应方程式： （2）工艺流程图4.1.5 酰亚胺（1）工艺流程简述1）在5000L反应釜中投入二甲苯、环己酮、尿素及催化剂，加热升温至回流，保温12小时后，浓缩回收二甲苯及过量的环己酮，结束后加入乙醇结晶，冷却却510离心甩干得脱酮物。2）在3000L反应釜中投入二氯乙烷及脱酮物，冷却至10滴加溴素反应6小时，调PH值至8结晶，离心甩干得溴化物。3）在5000L反应釜中投入氨水和溴化物，控制釜内温15保温46小时再升温至30保
17、温4小时，冷却至10离心甩干得重排物。4）在5000L反应釜中投入重排物，加15%液碱，缓慢温升温至回流，水解反应4小时，反应结束后调PH值至11.5，析出晶体，离心甩干得水解物。5）在1000L胺化锅内投入二甲苯、水解物及醋酐，加热升温至回流约16小时，回流反应毕，缓慢向反应釜内通入氨气，并用分水器分出反应生成的水，直至不再有水分出为反应终点，降温至5保温1小时结晶，离心甩干得成品，滤液二甲苯回收套用。反应方程式： （2）工艺流程简图4.1.6 氨基杂环盐酸盐（1）工艺流程简述在反应釜内投入甲苯、四氢呋喃混合液，充氮气控温3040，依次 蒸馏，馏分有1500升停止继续加入4500升水蒸馏，收
18、集PH7.08.0馏分，65007000ml停止，蒸馏液用HCL调PH2.5分层，下层水层，浓缩得氮杂环盐酸盐。将氮杂环盐酸盐，调酸1.02.0，加热至6665，滴加亚硝酸钠，控制7080，反应结束，取上层油状物（亚油）。将盐酸以及亚油、水投入反应罐控制温度20以下，投入锌粉，保温3小时以上，加水以及液碱转料，控制温度在1020，用甲苯萃取亚油还原液，上层用盐酸调PH 33.5,下层减压蒸馏控制温度85，补入杂环母液，冷却结晶，离心，烘干得氨基杂环盐酸盐。反应方程式：（2）工艺流程图4.1.7 格列齐特（1）工艺流程简述在反应釜内投入甲苯、四氢呋喃混合液，充氮气控温3040，依次投入氯化锌、硼
19、氢化钾、酰亚胺，加热回流保温12小时，浓缩、甲苯、呋喃，转料至另以 反应釜，加水稀释投入水以及液碱进行二次蒸馏，馏分有1500升停止继续加入4500升水蒸馏，收集PH7.08.0馏分，65007000ml停止，蒸馏液用HCL调PH2.5分层，下层水层，浓缩得氮杂环盐酸盐。将氮杂环盐酸盐，调酸1.02.0，加热至6665，滴加亚硝酸钠，控制7080，反应结束，取上层油状物（亚油）。将盐酸以及亚油、水投入反应罐控制温度20以下，投入锌粉，保温3小时以上，加水以及液碱转料，控制温度在1020，用甲苯萃取亚油还原液，上层用盐酸调PH 33.5,下层减压蒸馏控制温度85，补入杂环母液，冷却结晶，离心，烘
20、干得氨基直环盐酸盐。将甲苯DMF、氨基直环盐酸盐投入反应釜内，加热至7578，保温1.5H,加水水析冷却结晶、离心，用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，冷却结晶、离心，二次冲洗，得格列齐特精品。反应方程式：（2）工艺流程图4.2 主要设备方案主要设备一览表序号设备名称型号规格材 料单位数量备 注一二硝基二苄1干燥釜V=1000L N=3Kw搪玻璃台82缩合釜V=2000L N=4Kw搪玻璃台163制钠釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台44板框过滤器F=60m2组合台4二亚氨基二苄1干燥釜V=1000L N=3Kw搪玻璃台82缩合釜V=2000L N=4Kw搪玻璃台163制钠釜V=5000L N=
21、7.5Kw搪玻璃台44板框过滤器F=60m2组合台45还原釜V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台36结晶釜V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台17环合釜V=200L 搪玻璃台28精制釜V=2000L N=4Kw搪玻璃台29离心机三足式SS-1000型N=7.5Kw不锈钢台2三3-氯亚氨基二苄1酰化釜V=1000L N=3Kw搪玻璃台12硝化釜V=500L搪玻璃台13水解釜V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台14离心机三足式SS-1000型N=7.5Kw不锈钢台25蒸馏釜V=700L N=3Kw不锈钢台16接收罐V=1000L N=3Kw不锈钢台17还原釜V=2000L N=4Kw搪玻璃台
22、18快开式压滤包V=200L不锈钢台19浓缩釜V=1000L N=3Kw搪玻璃台1锚式搅拌10浓缩结晶釜V=2000L N=4Kw搪玻璃台1锚式搅拌11回收罐V=2000L N=4Kw搪玻璃台112重氮釜V=1000L N=3Kw搪玻璃台113氯化釜V=1000L N=3Kw搪玻璃台114水解釜V=1000L N=3Kw搪玻璃台115离心机三足式SS-1000型N=7.5Kw不锈钢台1四1,2-环戊二甲酸1缩合釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台62结晶釜V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台23溴化釜 V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台24重排釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台
23、25配氨釜V=5000L N=7.5Kw碳钢台26水解釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台27结晶釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台28离心机三足式SS-1000型N=7.5Kw不锈钢台5五酰亚胺1缩合釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台62结晶釜V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台23溴化釜 V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台24重排釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台25配氨釜V=5000L N=7.5Kw碳钢台26水解釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台27结晶釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台28胺化釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台19离心机三
24、足式SS-1000型N=7.5Kw不锈钢台5六氨基直环盐酸盐1缩合釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台62结晶釜V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台23溴化釜 V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台24重排釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台25配氨釜V=5000L N=7.5Kw碳钢台26水解釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台27结晶釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台28胺化釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台19离心机三足式SS-1000型N=7.5Kw不锈钢台5七格列齐特1缩合釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台62结晶釜V=3000L N=5.5Kw搪玻璃
25、台23溴化釜 V=3000L N=5.5Kw搪玻璃台24重排釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台25配氨釜V=5000L N=7.5Kw碳钢台26水解釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台27结晶釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台28胺化釜V=5000L N=7.5Kw搪玻璃台19离心机三足式SS-1000型N=7.5Kw不锈钢台510输送泵IHF 50-32-160型 N=5.5Kw台511真空干燥箱不锈钢台212粉碎机FZ-150型不锈钢台113真空机组RPP-65-280型 N=7.5Kw聚丙烯台2八贮罐区1邻硝基甲苯贮罐立式贮罐 32006000 V=45m3Q235-B台
26、12甲酸乙酯贮罐立式贮罐 32006000 V=45m3Q235-B台13环己酮贮罐立式贮罐 32006000 V=45m3Q235-B台14乙酸乙酯贮罐立式贮罐 32006000 V=45m3Q235-B台15盐酸贮罐立式贮罐 32006000 V=45m3聚丙烯台16液碱贮罐立式贮罐 32006000 V=45m3Q235-B台17物料输送泵Q=25m3/h H=32m附隔爆型电机N=5.5kW氟塑料台94.3 工程方案本工程主要建构筑物有二硝基二苄车间、亚氨基二苄车间、3-氯亚氨基二苄车间、1,2-环戊二甲酸车间、酰亚胺车间、氨基杂环盐酸盐车间、格列齐特车间、精烘包车间、生产车间九、生产
27、车间十、生产车间十一、生产车间十二、贮罐区、贮罐区泵房、甲类物品仓库一、甲类物品仓库二、甲类物品仓库三、甲类物品仓库四、乙类物品仓库一、乙类物品仓库二、固废仓库、空桶堆场、变配电间、锅炉房、煤棚、消防及循环水池、消防及循环水泵房、事故应急池、污水处理池、冷冻空压车间、机修车间、地磅、综合办公楼、研发楼、质检楼、辅助楼、食堂、门卫一、门卫二等。其中生产车间九、生产车间十、生产车间十一、生产车间十二、甲类物品仓库三、甲类物品仓库四为预留建筑。XXX药业有限公司总平面布置功能分区为生产区、贮存区、公用工程区和厂前区。生产区包括：二硝基二苄车间、亚氨基二苄车间、3-氯亚氨基二苄车间、1,2-环戊二甲酸车间、酰亚胺车间、氨基杂环盐酸盐车间、格列齐特车间、精烘包车间、生产车间九、生产车间十、生产车间十一、生产车间十二等。贮存区包括：贮罐区、贮罐区泵房、甲类物品仓库一、甲类物品仓库二、甲类物品仓库三、甲类物品仓库四、乙类物品仓库一、乙类物品仓库二、固废仓库、空桶堆场等。公用工程区包括：变配电间、锅炉房、煤棚、消防及循环水池、消防及循环水泵房、事故应急池、污水处理池、冷冻空压车间、机修车间、地磅等。厂前区包括：综合办公楼、研发楼、质检楼、辅助楼、食堂、门卫一、门卫二等。本项目的二硝基二苄车间、亚氨基二苄车间、3-氯亚氨基二苄车间、1,2-环戊二甲酸车间、酰亚胺车间、氨基杂环盐酸盐车
