1、抗生素的发展史陕西师范大学远程教育学院毕业论文（设计）论文题目 抗生素的发展史及前景分析 姓 名 贺容容 学 号 * 专 业 生物科学 批次/层次 131专升本 指导教师 学习中心 陕西榆林横山教师进修学校 抗生素的发展史及前景分析摘要抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一，回顾了扰生素的各个发展阶段和现在国内外的概况以及发展前景。同时，新抗生素的发现是无止境的。目前，抗生素研究的领域和对象日益扩大，抗生素科学正向广度和深度发展。抗生素的早期定义是微生物在新陈代谢过程中所产生，具有抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的一种化学物质。而它的现代定义是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高
2、等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。关键字 抗生素 发展史 前景 抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在繁殖过程中所产生的一类具有杀灭或抑制微生物生长的物质，也可用人工合成的方法制造，用很小的剂量就能抑制或杀灭病原微生物。抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造，主要有以下几种分类：-内酰胺类（主要包括青霉素类与头孢菌素类等）、氨基糖甙类、四环素类、氯霉素类、大环内脂类等几类。 第一章 抗生素的出现 很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生
3、物的生长繁殖有抑制作用，把这种现象称为抗生。随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。 由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，显然称为抗菌素就不妥，还是称为抗生素更符合实际了。抗肿瘤抗生素的出现，说明微生物产生的化学物质
4、除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外，还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用，因此现代抗生素的定义应当为：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素。细菌“导弹”有望代替抗生素 细菌之间相互拼杀所用的微小蛋白质“导弹”有望在不久的将来代替治疗疾病所用的抗生素。研究该项技术的一个美国研究所希望能够首先在治疗动物（如猪和鸡）的常见病方面取得突破。同时这个研究所也发现用这种蛋白质“导弹”能够在食品无菌包装和保存方面做出突破。由于人体血原对抗生素的反应存在一定的危险，这种物质的使用能够降低医学的危险性，且使用后没有后遗物。 抗生素的早期定义是微生物在新陈代谢过程中所
5、产生，具有抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的一种化学物质。而它的现代定义是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。同时，抗生素分为天然品和人工合成品，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。 和许多其他药物一样，抗生素的使用比它的发现要早得多。早在两千多年前我国汉朝，人们就懂得用豆腐上的霉来治疗皮肤上的疮疖。距今一千年前，北魏贾思勰的齐民要术记载治疗腹泻、下利的神曲，三百
6、多年前天工开物中提到的丹曲，就是最早的抗生素药物了。在1877年，路易斯巴斯德和罗伯特科赫均注意到某些梭菌能抑制炭疽杆菌的生长。不过这样的发现，除了在故纸堆中让人偶尔心念一动，对抗生素的发展没能提供什么实质性的帮助。 1929年，在英国伦敦圣玛丽医院，弗莱明(Alexander Fleming)注意到实验室的葡萄球菌培养皿中，其生长速度被一种霉所抑制。弗莱明将观察到的这一结果发表在1929年的学术期刊上，并把这种霉命名为青霉素(penicillin，盘尼西林)。可惜的是，弗莱明没有进一步了解青霉素的治疗功效。而在1930年末，牛津大学的弗罗利(Howard walter Florey) 和钱恩
7、(Ernst Boris Chain)两人首先将青霉素用于临床，发现它对金黄色葡萄球菌感染有着显著的疗效，能够有效保护动物体不受细菌感染的威胁。1940年8月24日，两人在著名的英国医学杂志柳叶刀上发表了有关的学术报告。由此，第一代抗生素诞生。几乎就在同时，德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的“百浪多息”，即磺胺的前身。磺胺具有强大的抑菌作用，它的研制成功挽救了无数人的生命。这是人类发现的第一个可以对抗病原菌的药物，具有划时代意义。为此，它的发明者也获得了诺贝尔生理学和医学奖。但不久，它的许多缺点就暴露了：比如，对链
8、球菌虽然有很好的疗效，但对其他细菌却无能为力。 青霉素和磺胺的前后出现，掀起了人们寻找抗菌药物的热潮。在他们中间，拉特格斯大学（Rutgers University）的塞尔曼阿布拉翰瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，又一位诺贝尔奖得主）所领导的实验室，取得了最为辉煌的成就。在他工作的四十年中，先后发现并合成了超过二十种抗生素（甚至抗生素这个概念都是他创造的）。瓦克斯曼的成就不仅有数量，而且还有高度。1943年10月19日，他的研究生艾伯特沙茨（Albert Schatz）成功的从灰链霉菌（Streptomyces griseus）中，提炼出了链霉素。并在1944年11月2
9、0日首度经由人体临床试验证实，streptomycin可以治疗肺结核病人。这就是第二个抗生素链霉素的发现。链霉素帮助人类第一次控制了结核病这个凶险的杀手，之后人们发现，它还能治疗鼠疫。链霉素虽然抗菌范围狭窄，但是征服的都是让人谈虎色变的大家伙。化学家们很快确定了链霉素的结构：一个N-甲基葡萄糖胺通过链霉糖和一个链霉胍相结合的大分子。人们按图索骥，接着开发了一大批和链霉素药理相同的抗菌药物，它们都具有类似的化学结构，因此统称为氨基糖苷类（aminoglycosides）。第二章 抗生素的发展与繁荣 以链霉素的发现为起点，科学家们又从放线菌中陆续发现了金霉素、土霉素、四环素等四环类抗生素，苄那霉素
10、、庆大霉素、新霉素、妥布霉素、小诺霉素等氨基糖苷类抗生素，红霉素、吉他霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等大环内酯类抗生素，利福霉素等安莎类抗生素，制霉菌素、两性霉素B等多烯类抗霉菌抗生素。由此，抗生素的发展进入了黄金时代。而抗生素发展的黄金时代又分为两个时期：传统抗生素的发展、半合成抗生素的发展。 由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种： （一）-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含
11、有-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，-内酰酶抑制剂(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 （六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉
12、素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 临床上应用的抗生素有时存在以下一些问题：耐药菌、过敏反应、毒性较大、活性较低等。所以人们通过进一步的研究，获得了半合成抗生素。 1959年，科学家由青霉素G通过酰胺酶裂解得到6-APA（6-氨基青霉烷酸），再由此得到各种半合成青霉素，包括耐青霉素酶的甲氧苯青霉素、耐酶可口服和注射的苯唑青霉素、广谱的氨苄青霉素等。真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合
13、成头孢菌素类抗生素的出现。首先是由头孢菌素C制得7-ACA（7-氨基头孢烷酸），再由7-ACA通过反应得到各种半合成头孢菌素类抗生素。 除了这两个比较突出的例子外，还有一些其它的抗生素被改造。如：半合成氨基糖苷类：由卡那霉素经改造得阿米卡星（丁胺卡那霉素）、阿贝卡星、地贝卡星等。半合成大环内酯类：有乙酰螺旋霉素、罗红霉素、阿齐霉素、甲红霉素等。对红霉素的结构改造工作最为活跃，在临床中具有较好疗效，如罗红、阿齐、甲红等，因为它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更好的生物利用度及独特的抗菌范围。四环类抗生素：从土霉素和去甲基金霉素改造为脱氧土霉素（强力霉素）和二甲胺四环素。抗肿瘤抗生素的
14、结构改造：如何克服抗肿瘤抗生素的毒副作用是其结构改造的主要目标。如从柔红霉素经结构改造得阿霉素和表阿霉素，不仅将低原来的毒副作用，其剂量也有所降低，已成为癌症化疗中首选药物。抗虫抗生素阿弗米丁的半合成产品依弗菌素已被作为杀虫抗生素广泛应用于农业和畜牧业。第三章 滥用抗生素的危害 名目繁多的抗生素今天已是医院、药房乃至家庭常备的药物。然而，物极必反，过分依赖于抗生素会对我们的身体造成严重危害。虽然抗生素的益处是显而易见，不容置疑的，但仍有些问题是必须注意的，即副作用和产生抗体。 抗生素所产生的副作用从轻度皮疹到严重贫血，甚至休克、死亡。抗生素，特别是广谱抗生素的应用，往往使体内各处的敏感菌受到抑
15、制，而使耐药菌乘机在体内繁殖生长，导致二重感染，这种感染亦称“菌群失调症”。也就是说，原本想用抗生素杀灭致病菌，结果反遭受更厉害的细菌感染。其中，耐药性金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌是二重感染的主要病源。二重感染的主要表现为腹泻、发热和口腔霉菌感染。这些耐药菌和特殊细菌的感染是导致病人死亡的主要原因。由于抗生素应用普遍存在着不合理的现象，国内药物不良反应的发生率一直处于较高的水平。一份来自药品不良反应监测中心的报表中显示，抗生素的不良反应占了全部药品不良反应病例的一半。另外，广谱抗生素的应用使肠道内很多细菌受到抑制，这些细菌有些具有合成维生素B族和维生素K的能力，因此，菌群失调后就可能导致维生
16、素B复合物缺乏，病人可出现恶心、呕吐等胃肠道症状。抗生素的种类比较多，引起的不良反应或者是严重的不良反应涉及到了身体的每一个系统，所以抗生素的合理使用是迫在眉睫需要解决的问题。 对抗生素产生抗体即有了耐药性，耐药性的产生没有严格的时间，一般的规律是药品使用的频率越高，耐药情况的出现就越快。在泌尿系统感染治疗中，目前世界上只有中国的病人才会因用喹诺酮类包括如环丙沙星、泰诺必妥等而出现耐药情况，主要就是因为药品用量太大所致。如果人们仍继续滥用抗生素，尤其是仍继续滥用“高档”抗生素，总有一天，我们，或者我们的子孙后代将生活在一个瘟疫横行却无药可救的悲惨世界中。第四章 国内外对比及其前景分析： 近年来
17、，世界抗生素市场的平均年增长率约为8%，世界抗感染药物市场销售额为400亿美元，约占全球治疗性药物市场的10%。各类抗感染药具体销售情况是：抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额(约250亿-260亿美元)；抗病毒药居第二位(约55亿-56亿美元)；第三位为抗真菌药(40亿-42亿美元)；其余则为疫苗和抗原生动物药等抗感染药小品种。 我国抗生素行业呈寡头垄断竞争格局，原料药的生产销售在全球占较大比重，主要竞争对手是印度，但在高端产品上落后于发达国家。抗生素行业在全球已是一个成熟行业，近年来世界抗生素市场的年均增长率约为。在中国医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额为200多亿元人民币，占全
18、国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家生产各类抗生素，竞争十分激烈。我国抗生素产品种类齐全，在抗生素和抗菌素领域，我国具有一定的比较优势的是青霉素、四环素、氯霉素、土霉素、链霉素、螺旋霉素以及磺胺类产品，其中青霉素规模最大，我国青霉素年产量超过22万吨，约占全球市场的70。由于我国自产头孢菌素原料药较少，远远满足不了需求，因而需大量进口原料药和制剂。 长远发展趋势看，由于抗生素疗效确切、抑菌力强以及很少产生耐药菌等优点，今后几年抗生素有望成为临床用药中的主力，另据国外报道，欧洲与美国的药品市场销售额合计占国际医药市场的70%，因为亚洲已成为世界主要原料药生产基地,
19、并拥有强大的抗生素生产能力，欧洲及美国的一些制剂生产商为了大大降低成本，拟将其所需的一些抗生素原料药生产转移至中国、印度甚至东南亚等人力成本较低的国家，按欧美标准生产的抗生素原料药最终仍返销欧美。从某个角度看，这对我国一些开工率不足的抗生素原料药生产企业来说无疑是一大利好消息。据推测未来头孢菌素市场需求总量将达到2005年的218亿元左右规模，2010年327亿元左右规模。 结束语 对于当前国际抗生素在临床治疗上遇到的问题，即致病菌的耐药性成为临床医师的棘手问题。一方面临床医师在研究交流抗生素的并用效果；另一方面药物研究者也在探讨研究，寻求能战胜细菌耐药性的新抗生素。而且，合成和半合成研究已成
20、为新抗生素开发的重要途径。其实，有许多对临床有效的药物正在近期临床试验中，它们的抗菌活性会更强。只有不断的开发新药，才能满足人们的需求。参考文献1 马誉溦 抗生素 人民卫生出版社 1955年12月 2 周正任 医药微生物学 人民卫生出版社 2010年3月3 XX知道， 关键词：抗生素4 包括维基百科、XX百科在内的各大网站陕西师范大学远程教育学院毕业论文写作（设计）日志所属学习中心：姓 名贺容容批 次131层 次专升本专 业生物科学学 号61251310374001论文题目抗生素的发展史及前景分析申请审批通过时间年 月 日指导教师论 文 写 作 日 志 记 录论 文 进 度起止时间执 行 情 况（资料的收集、在教师指导下的进行过程）论文提纲论文初稿论文二稿论文终稿备 注填表说明：执行情况填写通过何种方式 (如电话、e-mail、邮寄等）与指导老师取得联系，以及通过沟通、交流的结果和论文完成情况。
