1、非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议主要内容非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议（2021）主要内容1 概述目前对于免疫相关不良反应的具体发生机制尚不十分明确，一些主要的潜在机制包T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强；已存在的自身免疫抗体；炎症细胞因子水平增高；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体与表达CTLA-4抗体的正常组织直接结合的成分介导的免疫反应增强。然而，激活的免疫系统也可能会攻击人体正常的器官系统，引起一系列的免疫相关不良反应（irAE），常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性、骨骼
2、肌肉毒性、输液反应，少见的irAE包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。1.1 irAE预防1.1.1 特殊人群的免疫治疗 在临床实践过程中，需充分评估患者的可能获益与潜在风险，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障碍、器官抑制等特殊人群中，应用免疫治疗应当更加谨慎，需充分评估围手术期免疫治疗的安全性和手术本身的安全性。1.1.2 围手术期患者的选择 免疫检查点抑制剂（PD-1/L1或CTLA-4单抗等）已经证实可用于治疗局部晚期或转移性NSCLC，针对可手术期NSCLC的辅助/新辅助免疫治疗的临床试验正在开展当中（表1，表2）。1.2 irAE评估与检查免疫治疗前的评估与常
3、规筛查是irAE管理中最重要的一部分，有助于我们筛选出特殊人群，早期识别和干预。在开始免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗之前，医师必须评估患者发生irAE的易感性，主要包括：现病史、既往史（特别是自身免疫性疾病病史、免疫缺陷疾病病史、特殊感染病史）、个人史、家族史、一般状况、基线实验室检验和影像学检查胸腹盆计算机断层扫描（CT）、头颅磁共振成像（MRI）等（表4）。所有患者都应该在治疗开始前被告知免疫治疗潜在的不良反应。在出现不良反应时，患者应该直接向治疗团队报告症状。一旦出现irAE，需要及时治疗，防止加重或恶化。1.2.1 新辅助治疗之后的术前评估1.2.2 术后评估1.2.3 常规评估1.
4、3 围手术期治疗方案的探索目前正在探索中的新辅助免疫治疗的期临床研究，包括Check Mate 816、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN等，设计了ICIs联合化疗的新辅助方案，这也是前期I期/期临床试验中，MPR/pCR率最高的方案。围手术期免疫治疗的方案选择，暂无高级别的循证医学证据支持。1.4 围手术期irAE1.4.1 术前irAE1.4.2 术中中转开胸率1.4.3 术后irAE及并发症总体而言，可手术非小细胞肺癌（NSCLC）患者的新辅助免疫治疗相对安全，免疫单药治疗所有级别和3级AE发生率分别为23%-57%和4.5%-13%。既往的经验和数据告诉我们，在
5、晚期肿瘤患者中，多种irAE类型均有出现的可能，影响患者预后；而对于可手术的肺癌患者，围手术期irAE也必然会对其后续治疗产生深远影响。2 irAE治疗2.1 irAE分级irAE涉及全身多个系统及器官，具体分级根据受累靶器官不同而有所差异，一般而言，1级-2级不良反应无需住院治疗，患者无症状或症状轻微；3级不良反应需住院治疗，患者出现显著症状或症状持续加重；4级不良反应需考虑收入重症监护病房治疗，患者出现威胁生命的症状或体征（表5）。2.2 一般原则坚持以“预防、评估、检查、治疗、监测”作为免疫检查点抑制剂安全管理的重要原则，做到早期发现、准确诊断、精准治疗；鼓励与特定疾病的专科医生密切协商
6、；复杂病例或多系统irAE可能需要转诊至三级医疗机构进行诊治，对于危重症irAE需争分夺秒，避免延误最佳治疗时机；出现2级irAE应暂停ICIs治疗，若症状或/和实验室检验降至1级及以下可恢复治疗；若症状持续1周，应开始糖皮质激素（GC）治疗；出现3级-4级irAE患者，应给与GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，总体疗程一般维持在4周-6周；对于出现4级irAE（非替代治疗可控制的内分泌irAE）患者，需永久停用ICIs治疗；对于2级irAE持续6周以上、GC无法在12周内减量至泼尼松10mg以下的患者也许考虑永久停用ICIs治疗；若静脉GC3 d（72h）症状无改善患者，应考虑免疫
7、调节剂或其他方案治疗；在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。2.3 预防原则在大剂量GC（1mg/kg/d-2mg/kg/d），尤其是冲击量GC期间或者合并消化道出血高危因素的患者，考虑加用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂；对于泼尼松20mg/d，持续4周或4周以上者，需考虑预防卡氏肺孢子虫肺炎；对更长时间使用GC（泼尼松20mg/d，持续6周-8周以上）的患者，可考虑使用抗真菌药物预防真菌感染；长期使用GC的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口服补充维生素D和钙剂，并监测骨代谢指标，必要时考虑加用抗骨质疏松药物治疗；GC使用期间，应注意患者宣教，
8、避免人多密集场所或避免接触感染源；加强个人防护（戴口罩、勤洗手等）；注意饮食卫生及食量控制，避免大幅度体重增加；监测血糖、血压、电解质等。2.4 GC使用原则GC是由肾上腺皮质分泌的甾体类激素，对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等方面起着重要调节作用，具有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫调节等功能。通常认为，GC通过经典的基因组效应（转录机制）发挥作用，即脂溶性GC可以自由或经转运蛋白透过细胞膜进入细胞内，与胞浆内糖皮质激素受体结合，导致胞浆内糖皮质激素受体构象改变，与热休克蛋白90（HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侣解离。解离后的分子伴侣与靶基因特异序列激素反应原件（GR
9、E）或负性糖皮质激素反应原件（nGRE）相结合，影响细胞核的转录和翻译过程，上调免疫蛋白的合成，下调炎症介质的释放，从而完成抗炎、免疫调节。因基因转录和蛋白质合成需要一定的时间，因此经典的基因组效应需要数小时或数天产生显著临床作用。 临床上irAE治疗很大程度上依赖于早期使用GC，目前国内外各大指南对于GC剂量及疗程意见大致相同，个别存在细节差异，具体可参考表7。总体而言，对于1级irAE不推荐应用GC或免疫调节剂，无需暂停ICIs；对于2级irAE需暂停ICIs，建议局部或全身中等量中GC（0.5mg/kg/d-1mg/kg/d）；3级-4级irAE需永久停用ICIs，建议全身大剂量乃至冲击
10、剂量中效GC，可在GC应用后3d-5d内根据症状加用免疫调节剂或其他治疗手段。2.5 静注免疫球蛋白（IVIG）IVIG通过抑制致病性自身抗体的产生、抑制补体产生、抑制Fc受体、下调致病性细胞因子和黏附分子、抑制T细胞功能等多种机制，达到免疫调节作用，被广泛用于各种重症irAE的治疗，包括格林巴利综合征、重症肌无力、大疱性皮疹、SJS/TEN、DRESS、血小板减少等抗体介导或伴炎症反应的irAE。 IVIG是一种相对安全的治疗药物，副作用发生率为1%，常见副作用包括头痛、脊背疼痛、恶心、呕吐、腹泻、面部潮红、发热、寒战、呼吸急促、胸闷、低血压、高血压及皮疹。2.6 其他治疗药物/方法2.6.
11、1 肿瘤坏死因子（TNF-）抑制剂2.6.2 白细胞介素6受体（IL-6R）抑制剂2.6.3 抗CD20单抗2.6.4 霉酚酸酯（MMF）2.6.5 环孢素A（CsA）2.6.6 血浆置换目前irAE治疗中涉及的还包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、艾曲波帕等药物，但多为个案报道，尚未形成共识或诊疗意见，临床治疗过程中对于部分难治性irAE经多学科讨论后给予个体化治疗。3 irAE监测3.1 ICIs治疗中监测3.2 ICIs治疗后监测3.3 GC及免疫调节剂治疗后监测4 危重及难治性irAE的管理尽管轻度irAE（1级-2级）和大部分3级-4级的irAE经过早期GC的治疗后可控制
12、良好，但仍有一小部分irAE临床表现严重或不能通过类固醇有效控制，属于危重或难治类型，患者后续可能因irAE未控制、类固醇使用继发的不良反应或原发肿瘤进展等原因危及生命。4.1 免疫相关性肺炎临床上需重点关注，早期识别，给与及时干预。对于3级及以上肺炎，推荐收入重症加强护理病房（ICU）治疗，行支气管镜和支气管肺泡灌洗以评价肺部情况，对于不典型病变可考虑进行活检。对于经验性使用广谱抗生素，予以大剂量静脉类固醇激素治疗如（甲基）泼尼松龙1 mg/kg/d-4mg/kg/d或等效药物，根据患者症状及影像改善情况，逐步减量。患者对激素治疗可能不敏感，建议对皮质类固醇治疗2d无好转的患者加用免疫抑制剂
13、治疗，可选择英夫利西单抗、霉酚酸酯或环磷酰胺。指南均建议GC减量应该非常缓慢谨慎，4周-8周逐渐减停。建议可静脉注射免疫球蛋白，建议ICU的支持，支气管镜检查指导治疗应该成为常规，可以纠正经验治疗的偏差。4.2 免疫相关性心脏毒性治疗前应进行详细心血管相关基线检查（表4），发生严重心脏毒性需立即请心内科会诊，完善心电图检查、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎性标志物（红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞等）、甲状腺功能，并动态观察心电图、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）的变化，完成心脏彩超和（或）心肌增强MRI检查。如明确有心肌损害，应给予患者持续心电监护，停用ICIs。如考虑为重症心肌
14、炎，应立即给予甲基泼尼松龙冲击，1g/d，持续3d-5d，NCCN/美国临床肿瘤学会（ASCO）/CSCO指南均推荐治疗至心功能恢复基线后，在4周-6周内逐渐减量。激素治疗24h无改善时考虑加用免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、IL-6R抑制剂、英夫利昔单抗（但应注意的是，英夫利昔单抗与心力衰竭有关，对中-重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利昔单抗）等。4.3 免疫相关性神经系统不良反应严重的神经毒性及其基本的处理原则包括：格兰巴雷综合症（GBS）：重症肌无力：无菌性脑膜炎：横断性脊髓炎：4.4 免疫相关性皮肤不良反应在真实世界中，银屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重和难治性，因此鼓励患者一出现症状即进行报告。治疗除考虑泼尼松外，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、四环素类抗生素（四环素、多西环素、米诺环素等）、达普松和烟酰胺可作为有效的类固醇替代药物。对于急性期严重银屑病，可考虑应用抗TNF-、IL-1阻断剂、抗IL-23和抗IL-12单抗。皮肤血管炎推荐应用抗CD20单抗。4.5 免疫相关性消化系统不良反应危重和难治性消化系统毒性包括肝脏毒性、胰腺毒性（急性胰腺炎）、胃肠毒性（腹泻/结肠炎）。肝脏毒性：胰腺毒性（急性胰腺炎）：胃肠毒性：
