1、,化工与制药工程系,第十三章 心血管药物,Synthetic Antibacterial Agents,2,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第二节 强心药 Cardiotonic agents第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第五节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators,3,第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs,4,各种抗高血压药物作用靶点,肾素,醛固酮,5,Antihyper
2、tensive drugs,中枢降压药作用于神经末梢的降压药神经节阻断剂血管扩张降压药作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物钙离子拮抗剂,6,I、中枢降压药,（中枢镇静）,中枢2受体激动剂中枢咪唑啉受体激动剂,非肾上腺素能咪唑啉受体激动剂(第二代中枢降压药),7,II.作用于神经末梢的降压药,利舍平 Reserpine,第一个从植物提取出有效的抗高血压药物,萝芙木,8,III.神经节阻断剂,美卡拉明mecamylamine,潘必定Pempidine,对于一般性高血压已很少使用,9,、血管扩张降压药,激活ATP敏感的钾通道,直接松弛血管平滑肌Act on potassium channels t
3、hat sensitive with ATP,吡那地尔,肼屈嗪,氰胍类,苯并肽嗪类,10,V.影响RAS系统的抗高血压药,肾素血管紧张素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS or RAAS,11,重点药物,血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 卡托普利血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦,12,肾素血管紧张素醛固酮系统的作用,13,1)血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂可以抑制Ang的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物合理药物设计的范例,14,1)血管紧张素转化酶抑制剂,代表药：卡托普利发现过程结构命名理化性质合
4、成路线同类药物,中美上海施贵宝制药有限公司,15,卡托普利的发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效,16,受羧肽酶A研究启发,1973底，羧肽酶抑制剂研究结果:活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷将多肽链的C-端氨基酸水解切去,17,假想模型 Binding model,18,合成琥珀酰-L-脯氨酸,对ACE有特异性抑制作用作用很弱,19,研究琥珀酰脯氨酸构效关系,合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸活性增强了15-20倍,20,
5、进一步结构改造-巯基的引入,推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基3-巯基丙酰基L-脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍,21,得到卡托普利,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽,22,卡托普利与ACE相互作用,23,卡托普利 Captopril,巯甲丙脯酸1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸 理化性质为手性药物，有旋光性。25D=-127.8（无水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8,24,化学稳定性,结晶固体稳定性高在5、33、50下贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解水溶液则发生氧化反
6、应,通过巯基双分子键合成为二硫化物在强烈条件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响当pH3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定,25,临床用途及不良反应,第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作用,26,合成,27,同类药物依那普利Enalapril,用-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市,依那普利,依那普利拉,28,同类药物赖诺普利,用赖氨酸取代L-丙氨
7、酸无须酯化羧基活性很强有很好的口服吸收性服用后24h有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,29,同类药物福辛普利Fosinpril,含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性,30,Bioactivation of Fosinopril,福辛普利,福辛普利拉,前药,31,ACEI的结构特点及构效关系,含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用,L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。环上较大疏水基有利。,脯氨酸的羧基为必须基团；羧基被酯基,酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，
8、活性有所减弱。,-通常为甲基,正丁氨基时为非前体可口服药物,32,思考题,以captopril 为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制，为了克服 captopril 的缺点可对其进行哪些结构改造？,33,2)血管紧张素II受体拮抗剂,直接作用于Ang,34,2)血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦 Losartan,35,发现,1970s初得到 沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙,Saralasin,Ang,36,1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱有较好的选
9、择性,发现,37,88年由先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市,先导化合物,氯沙坦,发现,38,氯沙坦结构特征,2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1,1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,39,代谢及作用特点,降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性,40,其它血管紧张素II受体拮抗剂,厄贝沙坦 Irbesartan,坎地沙坦 Candesartan,联苯四唑类,41,其它血管紧张素II受体拮抗剂,缬沙坦 Valsartan,42,其它Ang受
10、体拮抗剂（非联苯四唑类）,均是98年上市,43,Ang受体拮抗剂构效关系,44,内容小结,血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂重点药物：卡托普利 结构、作用、作用机制、合成氯沙坦,45,Antihypertensive drugs,中枢降压药作用于神经末梢的降压药神经节阻断剂血管扩张降压药作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物钙离子拮抗剂,46,VI.钙离子拮抗剂,Calcium antagonist,47,离子通道（Ion Channel),跨膜的生物大分子作用类似于活化酶具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能,48,在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋
11、细胞以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标尤其对心血管药物设计,离子通道（Ion Channel),49,钙通道阻滞剂,抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常选择性地阻滞Ca+经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca+浓度胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强,50,钙离子与钙通道阻滞剂,存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中是细胞兴奋时钙内流的主要途径,51,钙通道阻滞剂类药物的分类,1.选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类:硝苯地平 苯并硫氮卓类:地尔硫卓 苯烷胺类:维拉帕米 2.非选择性钙通道阻滞剂
12、氟桂利嗪类 普尼拉明类,52,二氢吡啶类钙通道阻滞剂,二氢吡啶类钙通道阻滞剂发展很快，品种也较多，是目前临床上特异性最高，作用最强的一类钙通道阻滞剂硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂药物中的代表，具有强烈的扩张血管作用，特别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛。,53,1、硝苯地平 nifedipine,二氢吡啶类化合物,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester,结构与命名,54,发现,18
13、82 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s 发现钙离子通道的作用机制1970s 发现二氢吡啶药物,55,理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基,56,硝苯地平合成,对称结构,NH3,Hantzsch反应,57,同类药物 地平（-dipine),尼莫地平,氨氯地平,58,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,59,二氢吡啶类药物立体结构,X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳,锁定垂直构型（活性必需）,60,2、盐酸地尔硫卓
14、 Diltiazem Hydrochloride,苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式-（）异构体高选择性钙通道阻滞剂治疗冠心病，心绞痛，心律失常,61,属苯烷胺类化合物通过N原子连接两个烷基而成有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。,3、盐酸维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,62,理化性质 稳定性良好在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%,3、盐酸维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,63,吸收和代谢 口服吸收，经肝代谢生物利用度 20%主要代谢产物 去甲Verapamil，只有原药20%的活性 N-去烷基，
15、以及N-去甲基O-去甲基,3、盐酸维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,64,作用特点:强大的钙通道阻滞作用具一定减缓心率的作用增加冠脉流量对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌引起便秘,3、盐酸维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,65,The synthesis of verapamil,硫酸二甲酯,甲基化,氯甲基化,氰化,烃化,缩合,甲基化,成盐,烃化,66,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等,67,内容小结,重点药物二氢吡啶类:硝苯地平 结构、性质、作用、合成、构效维拉帕米 地尔硫卓 掌握钙通道阻滞剂分类代表药物,
