1、联苯双酯滴丸生产工艺规程1名称：联苯双酯滴丸 汉语拼音：2 剂型：滴丸剂规格：mg/粒3产品概述性状：本品为糖衣滴丸。适应症： 。用法用量： 。有效期：3年4处方和依据0.015 kg联苯双酯4.24.3聚乙二醇-6000每批量依据0.135 kg约 0.006 kg约 0.008 kg约 0.0008 kg约 0.04 g2,中国药典批准文号:工艺流程图例：占八、6 操作6.1 滴6.1.118C度20%度 145 C澄清液体量的联苯全部溶500，000 丸（250 粒/ 瓶,2000年版二部810页。10，000 瓶）过程及工艺条后，倒入比例 双酯，搅拌至 解，放料入储25 C,相对湿40
2、%融料缸温-150 C,聚乙-6000熔融为丸操作间室温入 库质量控制要料缸。6.1.2储料缸温度100C -110 C,保持内部药液温度 90C -100 C,放料入滴料缸。6.1.3滴料缸温度100C -110 C,冷却油温5 C-10 C,滴丸，机台控制丸重14-16mg。滴出的素丸脱油后, 筛丸，送检，备用。6.2包衣6.5.1操作间室温18 C25C，相对湿度20%- 40%将明胶以1 : 6比例加纯化水煮至全部溶解，蔗糖以2: 1比例加纯化水煮至全部溶解，二者混合的糖胶液和滑石粉为包衣材料，于高效无孔包衣机中，将 素丸包上14-16层糖衣，最后以川蜡打光，筛丸，备用。6.3拣丸：挑
3、拣出丸形均匀、无粘连、无破碎的滴丸。6.4 包装6.4.1内包装：定量筛丸入瓶， 250粒/瓶，加盖。6.4.2外包装：丸瓶贴标签，封口，每 1瓶与说明书1张放入1个小盒，每10小盒封1个收缩膜，每40 收缩膜装1个纸箱，入库。7 工艺卫生和环境保护7.1各工序净化要求：滴丸、包衣、拣丸、内包装等工序为 300,000级洁净区，其它工序为一般生产区。7.2工艺卫生7.2.1物流程序：原辅料 冲间产品 成品，单向顺流，无往复运动。7.2.2物净程序：物料 需外包（消毒） 缓冲间 洁净区。7.2.3人净程序：人换鞋 更衣 （ 1） 更衣（2） 缓冲间 洁净区7.2.4工作服清洗要求7.2.6各种贮
4、存药物的容器，用前必须洗净，并用适当方法进行消毒，干燥后存放在指定处，并标记清 楚；贮存中间产品的胶桶，使用时应在桶内套有一次性洁净胶袋；容器内贮有药物时，必须加盖，以便防 尘，防潮和防止异物混入，保证内容物清洁，并应在容器的明显的地方，挂标明有该药的品名、批号、数量等的标志。工作结束后，应将剩余物料整理、包装好 （封口），要及时结料、退料。工作区域不允许存放多余的物料，避免交叉污染。7.2.7更换品种及更换批号时，严格执行各清场 SOP应由质量部门的授权人确认生产区域及设备、 设施、容器等已清洁，符合要求，与当批品种生产无关的物料、产品、文件、记录、标签、标示物等已清除，发给“清场合格证”及
5、“准产证”方能生产。7.2.8洁净区利用戊二醛或乳酸对空间消毒；用新洁尔灭、 75%乙醇对物品和接触药品的机械表面进行消毒。7.2.9直接接触药物的内包装物如胶袋、塑料瓶、盖等应在干燥、洁净的室内贮存。7.3 环境保护：7.3.1生产中产生的废弃物应按照洁净区废弃物处理管理规程处理。7.3.2洁净区生产过程中的废弃物如废丸，应及时装入洁净的口袋或容器中，密闭放在指定地点，及时 清除出洁净区。8生产过程各工序质量控制要点工序控制点控制项目频率滴丸投料、熔融、溶解数量、温度，熔融及溶解情况每料1次滴丸各控制温度每班1次丸重每1小时一次素丸含量、含量均匀度每批一次物料平衡每批包衣丸外观随时物料平衡每
6、批拣丸丸型大小丸、碎丸、粘连随时物料平衡每批包装瓶装装箱标签数量、说明书、标签、封口数量、箱外文字 批号、文字、使用数每小时一次 每班一次每小时一次标签及说明书使用量每批及每班生产结束-物料平衡每批9原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项9.1原辅料的质量标准及贮存注意事项（见附件 1）9.2中间产品的质量标准（见附件2）9.3成品的质量标准及贮存注意事项（见附件3）10包装要求及包装材料的质量标准10.1包装要求项目要 求分装装量250粒/瓶,瓶盖无漏盖、无松盖、无错位，封口粘合平整，标签粘附牢固、平整、位 置端正、高低适宜，字迹打印正确、清晰、完整、位置居中、无漏印小盒将1只贴好标
7、签封口的小瓶与说明书 1张放入1个小盒，盒顶喷印“产品批号”、 “生产日期”、“有效期至”三项的具体内容，无漏底，盒体端正、无扭曲；喷印字迹面对开启 方向、居中、方向正确、完整、清楚无错、无漏印、无缺损，字体端正无倾斜收缩膜每10小盒封1张收缩膜，以5 （横排）X 2 （竖排），整齐平整套好所有小盒，无破损、 无穿孔、无明显皱褶纸箱400瓶/箱，每40收缩膜装1个纸箱，打印“产品批号”、“生产日期”、“有效期至” 三项的具体内容，胶带封口，箱外贴合格证，打上包装带。无漏底，箱体端正、无扭曲， 箱外及合格证“三期”内容打印文字正确完整、清晰、不倾斜、无缺损，胶带粘贴牢固， 包装带位置合适、松紧适
8、度；合箱及零头包装标志明显10.2包装材料的质量标准（见质量标准）10.3批准的标签（见质量标准）10.4批准的说明书（见质量标准）11原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡指标、以及各项指标的计算方法11.1原辅材料的消耗定额（每批量）滑 石粉1.53 kg蔗糖2.04 kg明胶0.204 kg川蜡10.2 g主要包装材料的消耗定额（每批量）瓶（套）10100只标签10100张说明书10100张小盒10100只瓦楞纸箱26只垫板52只产品合格证26张11.211.3成品率：95.0%-100.3%11.4物料平衡11.4.1滴丸：97.0%-101.0%物料平衡=（移交丸重+剩余物料重+
9、废丸重）/物料总投入量x 100%11.4.2包衣：97.0%-101.0% 包衣后丸重+废丸重（包衣后）/包衣后平均丸重包衣前丸重/包衣前平均丸重11.4.3拣丸：99.8% 100.0%挑拣合格率=合格丸重/接收中间产品数X 100%物料平衡=合格丸重+废丸重/接收中间产品数 x 100%11.4.4包装：98.0% 101.0%物料平衡=（总包装瓶数X包装规格x平均丸重） +废丸重/接收中间产品数 x 100%12设备一览表、主要设备生产能力设备型号数量生产厂家生产能力小头滴丸机1离心机1高效无孔包衣机1拧盖机2自动贴签机2电磁感应式封口机2喷码机2热收缩膜机213技术安全与劳动保护13
10、.1各种电器要注意防潮、防粉尘和防油污，严禁在带电情况下用水冲洗或用手触摸。万一电器着火, 应立即先拉开电源开关，然后扑救。不能在带电情况下用水或泡沫灭火器进行灭火。13.2滴丸机应经常保持清洁，滴丸部位不得发现有本品所用以外的油液，不得用异物如金属、木棒等 撞击模具和机上的重要部件，以免损坏。如发现故障，应立即停机检修。开机前，操作者应对本设备的 性能和操作程序了解清楚，并经空机运转正常后，然后开机生产。14 劳动组织与岗位定员：劳动组织班次岗位 定员车间主任11滴丸组313拣丸组19包装组11715 生产工时和生产周期工序生产时间（小时）生产周期（小时）滴丸22-3079-93包衣4-5拣
11、丸9包装49附件1 原辅料的质量标准联苯双酯1.法定标准标准依据：中国药典2000年版二部2.企业内控标准【检查】 干燥失重减失重量不得过 0.9 %。【含量测定】聚乙二醇-60001 法定标准标准依据：中国药典2000年版二部【性状】本品为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以 HO（ CHCHC） n H表示，其中n代表氧乙烯基的平均数。本品为白色蜡状固体薄片或颗粒状粉末；略有特臭。本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。凝点 本品的凝点为5358 C .黏度 取本品25.0g，置1O0ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，用毛细管内径为1.0m m的平氏黏度计，依法测定，在 4OC时的运动
12、黏度为1O.516.5mm2/ s。本品为淡黄色的澄明液体；无臭或几乎无臭；味温淡。检查平均分子量 取本品约12.5g，精密称定，置干燥的 25Oml具塞锥形瓶中，加入吡啶 25ml，加温使溶解，放冷，照聚乙二醇 400项下的方法，自“精密加入邻苯二甲酸酐的吡啶溶液”起，依法测定，平均分 子量应为54007800。酸度 取本品1.0g，加水20ml溶解后，pH值应为4.07.0。溶液的澄清度与颜色 取本品5.0g加水50ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与 2号浊度标准 液比较，不得更浓，与黄色 2 号标准比色液比较，不得更深。炽灼残渣 不得过 0.18%。【贮藏】 密封，在干燥处保存。2
13、企业内控标准同法定标准1 法定标准标准依据 : 中国药典 2000 年版二部【性状 】 本品为动物的皮、骨、腱与韧带中含有的胶原，经部分水解后得到的一种制品。 本品为淡黄色至黄色、半透明、微带光泽的粉粒或薄片；无臭；潮湿后，易为细菌分解；在水中久浸 即吸水膨胀并软化，重量可增加 510倍。本品在热水、醋酸或甘油与水的热混合液中溶解，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。【鉴别】（1）取本品约0.5g，加水50ml，加热使溶解后，取溶液 5ml，加重铬酸钾试液 4份与稀盐酸 1 份的混合液数滴，即生成橘黄色絮状沉淀。（2） 取鉴别（1 ）项下剩余的溶液1ml，加水100ml,摇匀后，加鞣酸试液数滴，即发生浑
14、浊。（3） 取本品，加钠石灰后，加热，即发生氨臭。【检查】 酸度 取本品1.0g，加入1O0ml热水中，充分振摇使溶解，放冷至 35C，依法测定，pH值应为 3.67.6。透明度 取本品5.0g，加水90ml使膨胀后，在657OC水浴中加热溶解，取出，加水使成 100ml分取5ml，置25ml纳氏比色管中，立即与同体积的对照液（精密量取标准氯化钠溶液 30ml,置50ml量瓶中，加硝酸与硝酸银试液各 1ml，用水稀释至刻度，在暗处放置 5分钟，必要时可用焦糖溶液调色）比较，不得更浑浊。亚硫酸盐 取本品20g,置长颈圆底烧瓶中，加水 50ml，放置使膨胀后，加稀硫酸 50ml,即时连接冷 凝管，
15、用水蒸气蒸馏，馏液导入过氧化氢试液（对甲基红一亚甲蓝混合指示液显中性） 20ml中，至馏出液达80ml,停止蒸馏；馏出液中加甲基红一亚甲蓝混合指示波数滴，用氢氧化钠滴定液（ 0.1mol /L）滴定至溶液显草绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/ L）不得过1.0ml。干燥失重 取本品的1g,置经105C干燥至恒重的不锈钢或铝制器皿（直径约 75mm中，精密称定，加水10ml，放置，使膨胀后，置水浴上加热溶解，蒸干，在 105C干燥至恒重，减失重量不得过 16.0 %。灰分 取本品 1.0g ,置炽灼至恒重的坩埚中,精密称定,缓缓炽灼至完全炭化时,逐渐升高温度
16、至 6007OCC,使完全灰化并恒重，遗留灰分不得过 2.0 %。重金属 取灰分项下遗留的残渣，加盐酸 2ml与硝酸0.5ml，置水浴上蒸干，加水 5ml，再蒸干，加 醋酸盐缓冲液（pH3.5 ） 5ml与水20ml，温热数分钟，加水适量使成 50ml。分取20ml，加水5ml，依法检 查,含重金属不得过百万分之五十。砷盐 取本品 1.0g ,加淀粉 0.5g 与氢氧化钙 1.0g ,加水少量,搅拌均匀,干燥后,先用小火炽灼使 炭化，再在 500600 C炽灼成灰白色，放冷，加盐酸 8ml与水20ml溶解后，依法检查，应符合规定（ 0.0002%）。凝冻浓度 取本品1.10g ,置称定重量的锥
17、形瓶中， 加水80ml,在1518C放置小时，使完全膨胀后，置60C水浴中加热溶解， 取出，称重，加水适量使内容物成 100g,取10ml，置内径13mm的试管中，在OC 冰浴中冷冻 6小时,取出,倒置 10秒钟,应不流下。黏度下降 取本品15g （按干燥品计算），置称定重量的无菌锥形瓶中，加灭菌水 80ml，瓶口塞以无菌棉花，在1518C下放置2小时，使完全膨胀后，置 6070C水浴中加热溶解，取出，称重，加灭菌水适量使内容物成100g，用无菌的双层纱布滤过，取滤液，分成 2份，1份照黏度测定法在 40C测定流出时间作为V 1 ;另1份置称定重量的干燥无菌锥形瓶中，瓶口塞以无菌棉花，称重，在
18、 37C培养24小时，再称重，用灭菌水补足失去的水分，摇匀，测定流出时间作为 v 2，并按下式计算，黏度下降不得过 20%V 1- V 2黏度下降= X 100%V 1恩氏黏度（E5）计算公式：V 151恩氏黏度（E5）与平氏黏度（cp）换算公式：+3.442.4【微生物限度】 细菌数 不得过1000个/g霉菌数不得过100个/g大肠杆菌不得检出【贮藏】 密闭，在干燥处保存。2.企业内控标准【检查】酸度 pH值应为3.67.6。干燥失重 减失重量不得过15.5 %。灰分 遗留灰分不得过1.8 %。黏度下降黏度下降不得过20%【微生物限度】细菌数不得过200个/g霉菌数不得过10个/g大肠杆菌不
19、得检出其他项目同法定标准纯化水1.法定标准标准依据：中国药典2000年版二部【性状】本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水， 不含任何附加剂。本品为无色的澄明液体；无臭，无味。【检查】 酸碱度 取本品10ml，加甲基红指示液 2滴，不得显红色；另取 10ml，加溴麝香草酚蓝指 示液5滴，不得显蓝色。氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各 5Om。第一管中加硝酸 5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液 2ml，第三管中加草酸铵试液 2ml，均不得发生浑浊。硝酸盐 取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加 10%氯化钾溶液0.4ml与O.1 %二苯胺硫酸溶
20、液O.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸 5ml，摇匀，将试管于 50C水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸 盐溶液取硝酸钾 0.163g，加水溶解并稀释至 10Oml,摇匀，精密量取 1ml，加水稀释成100ml，再精密 量取1Oml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每 1ml相当于1卩gNO30.3ml，加无硝酸盐的水 4.7ml , 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ O.0O0 006 %）。亚硝酸盐 取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（ 1 t 10O） 1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1 t 100） 1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液取亚硝酸钠 0
21、.750g （按干燥品计算），加水溶解，释至100ml,摇匀，精密量取1ml,加水稀释成1O0ml,摇匀，再精密量取1ml,加水稀释成5Oml,摇匀，即得（每1ml相当于1卩g NO20.2ml ,加无亚硝酸盐的水 9.5ml ,用同一方法处理后的颜色比较， 不得更深（ O.000 0O2）。氨 取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液 2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg， 加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml） 1.5ml ,加无氨水 48ml 与碱性碘化汞钾试液 2ml 制成的对照液比较, 不得更深（ O.000 O3）。密塞振摇,放置, 1 小时内不二氧化碳
22、取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml，得发生浑浊。O.02mol /L) 0.10ml,再煮易氧化物 取本品10Om，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（沸 10 分钟,粉红色不得完全消失。105 C干燥至恒重，遗留残不挥发物 取本品100ml，置105C恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 渣不得过 1mg。2ml，摇匀，放置2分钟，与0.000 05 ）。重金属 取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5） 2ml与硫代乙酰胺试液 标准铅溶液 2.0ml 加水 38ml 用同一方法处理后的颜色比较,不得更深（【贮藏】2. 企业内控标准【检查】 PH 5.0-
23、7.0电导率 0.5s/cm微生物限度 报警限 细菌数w 40个/ml 纠偏限细菌数w 80个/ml 霉菌、大肠杆菌不得检出其他项目同法定标准蔗糖1 法定标准标准依据 : 中国药典 2000年版二部【性状】 本品为3 D 呋喃果糖基a D 吡喃葡萄糖苷。本品为无色结晶或白色结晶性的松散粉末；无臭,味甜。本品在水中极易溶解,在乙醇中微溶,在氯仿或乙醚中不溶。比旋度 取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 0.1g 的溶液,依法测定,比旋 度不得少于 +66。【鉴别】 （ 1） 取本品,用直火加热,先熔融膨胀,后燃烧并发生焦糖臭,遗留多量的炭。（2）取本品，加O.05mol/
24、L硫酸溶液，煮沸后，用 0.1mol /L氢氧化钠溶液中和，再加碱性酒石酸 铜试液,加热即生成氧化亚铜的红色沉淀。【检查】 溶液的颜色 取本品5g,加水5ml溶解后，如显色，与黄色6号标准比色液比较， 不得更深。 硫酸盐 取本品1.Og，依法检查，与标准硫酸钾溶液 5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（ O.05 %。还原糖 取本品5.0g，置25Oml锥形瓶中，加水25ml溶解后，精密加入碱性枸橼酸铜试液 25ml与玻 璃珠数粒,加热回流使在 3 分钟内沸腾,从全沸时起,连续沸腾 5 分钟,迅速冷却至室温（此时应注意勿 使瓶中氧化亚铜与空气接触），立即加25%碘化钾溶液15ml,摇匀，随振摇
25、随缓缓加入硫酸溶液（ 1 t5）25ml，俟二氧化碳停止放出后，立即用硫代硫酸钠滴定液（ 0.1mol / L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴定蓝色消失，同时作一空白试验；二者消耗硫代硫酸钠滴定液（ O.1mol/ L）的差数不得过2.0ml （0.10%）。炽灼残渣 取本品 2.0g ,依法检查,遗留残渣不得过 O.1%。钙盐 取本品1.0g，加水25ml使溶解，加氨试液 1ml与草酸铵试液5ml，摇匀，放置1小时，与标 准钙溶液（精密称取碳酸钙 0.125g，置5O0ml量瓶中，加水5ml与盐酸0.5ml使溶解，加水至刻度，摇匀。 每1ml相当于O.IOmg的Ca） 5.0m
26、l制成的对照液比较，不得更浓（ 0.05%）。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之五。【贮藏】 密闭，在干燥处保存。2.企业内控标准【检查】硫酸盐 不得过0.04%。炽灼残渣遗留残渣不得过0.09%。钙盐 不得过0.04%。重金属含重金属不得过百万分之四。其他项目同法定标准滑石粉1法定标准标准依据：中国药典2000年版一部【性状】 本品为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有滑腻感。无臭，无味。本品在水、稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中均不溶解。【鉴别】（1） 取本品粉末0.2g,置铂坩埚中，加等量氟化钙或氟化钠粉末，搅拌,加硫酸5ml,微热,立即将悬有1滴水的坩埚盖盖
27、上，稍等片刻，取下坩埚盖，水滴出现白色浑浊。（2） 取本品粉末0.5g，置烧杯中，加入盐酸溶液（4 10）10m4十盖上表面皿，加热至微沸，不时摇动烧 杯，并保持微沸40分钟，取下，用快速滤纸滤过，用水洗涤残渣45次。取残渣0.1g，置铂坩埚中，加入硫酸 （1 2）10 滴和氢氟酸5ml，翔热至冒三氧化硫白烟时，取下冷却后，加水10ml使溶解，取溶液2滴，加镁试 剂（取对硝基偶氮间苯二酚 0.01g溶于4%氢氧化钠溶液1000ml中）1滴，滴加氢氧化钠溶液（4 10） 使成 碱性，生成天蓝色沉淀。 一【检查】 酸碱度 取本品10g,加水50ml,煮沸30分钟，时时补充蒸失的水分，滤过。滤液遇石
28、蕊 试纸应显中性反应。水中可溶物 取本品5g,加水30ml,煮沸30分钟，时时补充散失的水分，放冷，滤过，滤渣加水5ml洗涤，洗液与滤液合并，蒸干，在 105C干燥1小时，遗留残渣不得过 5mg （0.1%）。酸中可溶物 取本品1g,加稀盐酸20ml,在50C浸渍15分钟，滤过。取滤液10ml，加稀硫酸1ml,蒸干，炽灼至恒重，遗留残渣不得过 7.5mg （1.5 %）。铁盐 取本品10g,加水30ml,加热煮沸30分钟，随时补充蒸失的水分，放冷，滤过，滤液加稀盐 酸与亚铁氰化钾试液各 1ml，不得即时显蓝色。【炽灼失重】 取本品，在600C700C炽灼至恒重，减失重量不得过 5.0 %。【贮
29、藏】 密闭。2.企业内控标准【检查】水中可溶物 遗留残渣不得过4mg酸中可溶物 遗留残渣不得过 6.0mg。【炽灼失重】 减失重量不得过3.0 %。其他项目同法定标准虫白蜡（川蜡）1法定标准标准依据中国药典2000年版一部【性状】 本品呈块状，白色或类白色。表面平滑，或稍有皱纹，具光泽。体轻，质硬而稍脆，搓捻则 粉碎。断面呈条状或颗粒状。气微，无味。熔点应为8185 C【检查】熔点 应为8185 C取供试品适量，研成细粉，除另有规定外，应按照各药品项下干燥失重的条件进行干燥。取干燥后的供试品适量，置熔点测定用毛细管(简称毛细管，由中性硬质玻璃管制成， 长9cm以上，内径0.9-1.1mm , 壁厚0.1-0.15mm，端熔封；当所用温度计浸人传温液在 6cm以上时，管长应适当增加，便露出液面 3-m以上 )中，轻击管壁或借助长短适宜的洁净玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入供试品的高度为 3mm另将温度计(分浸型，具有 0.5 C刻度，经熔点测定用对照品校正 )放入盛装传温液(熔点在80C以下者，用水;熔点在80C以上者，用硅油或液状石蜡)的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离 2.5cm以上(用内加热的容器，温度计汞球与加热器上表面距离 2.5cm
