1、倍林达说明书: 药品名称 通用名称：替格瑞洛片Tablets) BRILINTA (Ticagrelor 英文名称： 商品名称：倍林达: 成份 本品活性成份为替格瑞洛 适应症: 段抬高心肌梗死）患者，包段抬高心肌梗死或ST本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心雷相比，本品可以降低心血管死亡、 血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。mg100 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于 。会降低替格
2、瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg: 规格 90mg 用法用量: 口服。本品可在饭前或饭后服用。 mg1片（90 ），每日两次。（本品起始剂量为单次负荷量180 mg90 mg2片），此后每次除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每 100mg。75日1次，每次 患者，可以开始使用替格瑞洛。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS （患者的下一应在预定的下次服药时间服用一片90 mg治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂， 个剂量）。 个月个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见【药理毒理】）。超过12
3、本品的治疗时间可长达12 的用药经验目前尚有限。治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品） 或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 特殊人群 儿童患者： 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。本品在18 老年患者： 无需调整剂量。 肾功能损害患者： 肾脏损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。尚无本品用于肾透析患者的相关信息。 肝功能损害患者： 重度肝损害患者对本品进行研究，因此，本品禁用于-轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚未在中 重度肝损害患者。中- : 不良反应，非研究）中，对替格瑞洛在急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛UA在一项
4、大规模3期研究（PLATO 对接受替）患者的安全性进行了评估，NSTEMI和ST段抬高的心肌梗死STEMIST段抬高的心肌梗死次）与接受氯吡格雷治疗的患2，维持剂量为180 mg90 mg每日格瑞洛治疗的患者（本品起始剂量为次）进行了比较，两种治疗均联合使用阿司1mg，维持剂量为75 mg每日者（起始剂量为300600 匹林（ASA）和其它标准疗法。多例患者。在300010000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的在这些事件的发生率高于氯吡最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，替格瑞洛治疗的患者中， 格雷组患者。 不良事件总结列表 在替格瑞洛的临床研究中出现以
5、下不良反应（表1）。）、常见1/10不良反应按照发生频率和系统器官分类。发生频率分组按照以下方式定义：十分常见（,）1/1000），十分罕见（1/10,0001/100, （1/10）、偶见（1/1000, 5 g/dL或颅内出血有关的临床显著出血事件；TIMI次要事件的定义是与血红蛋白下降3 g/dL，但 5 g/dL有关的显著出血事件。 在PLATO研究中出血事件的总体结果如图1和表2所示。 图1. 至第一次出现PLATO定义的总体主要出血事件时间的Kaplan Meier评估 PLATO研究中出血率的总体结果如表2。 表2. 各治疗组出血率的Kaplan-Meier估计 替格瑞洛和氯吡格
6、雷治疗后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO总体主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血（表2）的发生率无差异。但替格瑞洛组PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷组。PLATO研究中发生致命出血的患者很少：替格瑞洛组有20例(0.2%)，氯吡格雷组有23例(0.3%)。 年龄、性别、体重、种族、地理区域、伴随状况、合并用药治疗和病史（包括既往卒中或短暂性脑缺血发作）均不能预示总体或非操作性PLATO主要出血。因此，无特别的人群组处于这些亚类出血的风险中。 CABG相关出血：在PLATO研究中，1584例（队列的12%）患者进行了冠状动脉旁路移植（CABG）手术，其中有42%发生
7、了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在两个治疗组间无差异。每组中有6-替格瑞洛与氯吡格雷组的非相关出血和非操作相关出血：-CABG非出血。CABG例患者发生了致命性CABG相关的PLATO-定义的主要致命/危及生命的出血发生率无差异，但PLATO定义的总体主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛组更为常见。同样，去掉所有的操作相关出血，替格瑞洛组发生的出血多于氯吡格雷组（表2）。替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停止治疗的发生率（2.9%）高于氯吡格雷组（1.2%；p30%；分别有8.3%、6.7%的患者血清肌酐浓度显著增加50%。肌酐升高50%的情况在 75岁的患者（
8、替格瑞洛13.6%相比氯吡格雷8.8%）、基线时即有重度肾损伤（替格瑞洛17.8%相比氯吡格雷12.5%）和接受ARB合并用药治疗的患者（替格瑞洛11.2%相比氯吡格雷7.1%）中更为显著。在这些亚组人群，两组中导致停用研究药物的肾相关严重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛组报告的肾不良事件总数为4.9%，氯吡格雷组为3.8%，但研究者认为与治疗有因果关系的事件发生比率两组相似：替格瑞洛组有54(0.6%)，氯吡格雷组有43(0.5%)。 尿酸水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛组、氯吡格雷组分别有22%、13%患者的血清尿酸浓度升高超出正常上限，替格瑞洛组平均血清尿酸浓度约升高15%，氯吡格
9、雷组约为7.5%，而在停止治疗后，替格瑞洛组下降至约7%，而氯吡格雷组没有下降。替格瑞洛组报告的高尿酸血症不良事件的发生率为0.5%，氯吡格雷组为0.2%。在这些不良事件中，研究者认为替格瑞洛组有0.05%与治疗有因果关系，氯吡格雷组为0.02%。替格瑞洛组报告的痛风性关节炎不良事件为0.2%，氯吡格雷组为0.1%，研究者评估认为这些不良事件均与治疗无因果关系。 心动过缓 ： 临床研究显示，替格瑞洛可增加Holter检出的缓慢性心律失常（包括室性间歇）。PLATO排除了心动过缓事件风险增加的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度AV阻滞或心动过缓所致晕厥而无起搏器保护的患者）。在PLATO
10、研究中，替格瑞洛治疗的患者和氯吡格雷治疗的患者中分别有1.7%、 报告有晕厥、先兆晕厥和意识丧失。1.5%）6.0%亚组（约3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛组出现室性间歇的患者（PLATO研究的Holter 1.6%。）；多于氯吡格雷组（3.5%1个月后，替格瑞洛组室性间歇的发生率为2.2%，氯吡格雷组为 男子乳腺发育： 。 0.05%PLATO研究显示，替格瑞洛组男性患者有0.23%报告有男子乳腺发育，而氯吡格雷组为 研究显示，两治疗组间其他性激素相关不良反应（包括性器官恶性肿瘤）并无差异。PLATO 上市后经验： 来自样本量不确在本品的上市后使用过程中出现了一些不良反应的报告。由于这
11、些反应都是自发报告， 定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率。免疫系统疾病过敏反应，包括血管性水肿。 : 禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。 活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者。 有颅内出血病史者 -重度肝脏损害患者 中酮康CYP3A4抑制剂（如： 因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效 唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。 : 警告 警告：出血风险 与其它抗血小板药物相同，本品可导致显著的、有时甚至是致命的出血。 ? 请勿在患有活动性病理性出血或具有颅内出血病史的患者中使用本品。 ?）的患者中使用本品，如可能，应在任何
12、手CABG请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路移植术（ ? 7天停用本品。术前至少或其它外科手术）、CABG对于在近期接受冠状动脉血管造影术、经皮冠状动脉介入疗法（PCI ? 过程中应用替格瑞洛的任何患者，如出现低血压，则怀疑有出血。 如可能，请在不停用本品的情况下对出血进行治疗。停用本品会增加后续心血管事件的风险。 ? 警告：阿司匹林剂量和本品的疗效mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，在给予任何初始阿司匹林维持剂量大于100 剂量后，阿司匹林维持剂量为75100 mg/天。 : 注意事项 出血风险618,624例患者）中，关键排除标准包括过去3在期关键性试验（PLATO【血小板抑制
13、和患者结果】，3个月内发生出血风险增加、具有临床意义的血小板减少或贫血、既往颅内出血、胃肠道出血，或过去主要出血CABG天内接受了大手术。在用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗的急性冠脉综合征患者中，非0因此，）亦更多见。”PLATO+“需要临床关注的出血的风险增加，（非致死或危及生命的主要次要出血如应衡量替格瑞洛用药对患者带来的已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益之间的平衡。 有临床指证，以下患者应慎用替格瑞洛：有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。有活动性病理性出血的患者、有颅内出血病史的患者、中-重度肝损害的患者禁用本品。 在服用替格
14、瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用非甾体抗炎药（NSAIDS）、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。 目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据；循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间，因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。 抗纤维蛋白溶解疗法（氨基己酸或氨甲环酸）和/或重组因子a可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。 手术： 应告知每一位患者，在他们将要接受任何预定的手术之前和服用任何新药之前，应告诉医师和牙医其正在使用替格瑞洛。 在PLATO研究中，对于
15、进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，当在手术前一天停药时，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手术前2天或更多天停药时，则两组的主要出血事件发生率相当。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。 处于心动过缓事件危险中的患者 由于在早期临床研究中经常观察到无症状的室性间歇，因此在评估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）。由于在这些患者中的临床经验有限，因此需要谨慎使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛与已知可引起
16、心动过缓的药物联合用药时也应该小心。但在PLATO试验中，在与一种或多种已知可引起心动过缓的药物（例如96%-受体阻滞剂、33%钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米、以及4%地高辛）合用后，却未观察到具有临床意义的不良事件发生。 PLATO的Holter亚组研究期间，在ACS急性期，替格瑞洛组发生室性间歇3秒的患者多于氯吡格雷组。在ACS急性期内，在替格瑞洛治疗组中，Holter监测发现慢性心力衰竭（CHF）患者室性间歇的增加高于总体研究人群，但是在用替格瑞洛治疗1个月或与氯吡格雷相比却未出现此类状况。在此患者人群中，未出现与此不平衡情况（包括晕厥和起搏器植入术）相关的不良临床结果。 呼吸困难： 替
17、格瑞洛治疗的患者中有13.8%报告有呼吸困难，氯吡格雷治疗的患者中有7.8%。研究者认为有2.2%的患者发生的呼吸困难与替格瑞洛有因果关系。通常为轻、中度呼吸困难，无需停药即可缓解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。本品导致呼吸困难的机制目前仍不清楚。如果患者报告出现了新的、持续的或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止本品治疗。在一项亚组研究中，对PLATO试验中的199例患者（无论是否报告有呼吸困难）进行了肺功能检查，结果发现两治疗组之间的FEV1不存在显著差异。对1个月或至少6个月的长
18、期治疗后测得的肺功能无不良影响。 停药： 应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重 新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。 肌酐水平升高：治疗一个月后需对肾功进行检查，在替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，其发病机制目前仍不清楚。A重度肾损害患者和接受/75岁的患者、中度以后则按照常规治疗需要而进行肾功检查，需要特别关注 合并治疗的患者。RB 血尿酸增加：研究中，替格瑞洛治疗患者的高尿酸血症发病风险高于氯吡格雷治疗患者。对于有既往高尿PLATO在 酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。为谨慎起见，不建议尿酸性肾
19、病患者使用替格瑞洛。 其它：试验中观察到的阿司匹林维持剂量对于替格瑞洛相较于氯吡格雷疗效的关系，不推荐替PLATO基于在的阿司匹林联合用药（见【临床试验】）。 格瑞洛与维持剂量100mg应避免替格瑞洛与CYP3A4强抑制剂合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦），因为合并用药可能会使替格瑞洛的暴露显著增加（见【药物相互作用】）。 不建议替格瑞洛与CYP3A4强诱导剂（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。 不建议替格瑞洛与治疗指数窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麦角生物碱类）联合用药，因为替格瑞洛可能
20、会使这些药物的暴露量增加。 不建议替格瑞洛与大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药。 在地高辛与替格瑞洛合并用药时，建议进行密切的临床和实验室监测。尚无替格瑞洛与强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁、环孢素）联合用药可能会增加替格瑞洛暴露的数据。如果无法避免联合用药，则用药时应谨慎。 对驾驶和操作机器能力的影响： 目前还无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究。替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响。 据报道在急性冠脉综合征治疗期间会出现头晕和意识模糊症状，因此，出现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应格外小心。 孕妇及哺乳期妇女用药: 妊娠 尚无有关怀孕妇女使用
21、替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示，母体接受约5 7倍人体最大推荐用药剂量（MRHD，根据体表面积）时，替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时，才能在怀孕期间使用替格瑞洛。 哺乳 替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中，且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能，因此，应在考虑替格瑞洛对母亲 的重要性后，在决定是停止哺乳还是中止药物。: 儿童用药 18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。 本品对 老年用药: 老年患者无需调整剂量。见【用法用量】。各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的。岁。的患者75岁，研究中
22、，43%的患者6515%在PLATO 根据临床经验并不能确定老年与年轻患者之然而，老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异。 间的药效差异是一致的，某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除。 : 药物相互作用替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。 其他药物对替格瑞洛的影响： CYP3A抑制剂： 合并使用酮康唑可使替格瑞洛的C和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的C和AUCmaxmax分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。应避免本品与CYP3A强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦
23、、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用（见【禁忌】和【药代动力学】）。 CYP3A诱导剂： 合并使用利福平可使替格瑞洛的C和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的C未发生改变，maxmaxAUC降低46%。预期其它CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。 阿司匹林：与大于100mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。其它：临床药理学相互作用研究显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时，与替格瑞洛单独用药相比，对替格瑞洛或其活性代谢产物的PK、ADP诱导
24、的血小板聚集没有任何影响。 替格瑞洛对其它药物的影响： 替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制剂。 辛伐他汀、洛伐他汀：因为通过CYP3A4代谢，替格瑞洛可使其血清浓度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的C增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的C增加64%、AUC增加52%，有些患者会增加至maxmax23倍。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg。 阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药，可使阿托伐他汀酸的C增加23%、AUC增加36%。max所有阿托伐他汀酸代谢产物的AUC和C也会出现
25、类似增加。考虑这些增加没有临床显著意义。 max通过CYP2C9代谢的药物： 替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药，两种药物的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制剂， 介导的药物（如华法林和甲苯磺丁脲）的代谢。CYP2C9不太可能改变 口服避孕药。，但不会改变左炔诺孕酮的PK替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约20%预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时， 响。 底物）地高辛（P-gp因此建议替格瑞洛与治疗指数28%。75%和AUC增加替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的C增加max /或实验室监测。较窄的P-gp依赖
26、性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应进行适当的临床和 与其它药物联合治疗： 已知可诱导心动过缓的药物：由于观察到无症状的室性间歇和心动过缓，因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时， 应谨慎用药。受体阻滞剂、血管紧-PLATO研究中，常常将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵抑制剂、他汀类药物、在低分子肝素和与肝素、张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗，抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗。未观察到与这些药物有关的有临床意义的不GpIIb/IIIa静脉、活化凝(aPTT)良作用出现。替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化部分凝血酶时间因子含量测
27、定无影响。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变Xa(ACT)或血时间止血的药物合用时应谨慎。 由于SSRI治疗中报告有出血异常（如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰），因此建议SSRI应慎与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血风险。 药物过量: 目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析清除（见【注意事项】）。应根据应采取适当的支当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应，如发生出血， 持性治疗措施。可很好耐受。单剂量递增研究结果显示，本品的剂量限制反应为胃900 mg替格瑞洛片单剂量给药高达肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻等。药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难 和室性停搏，应进行心电图监测。 : 药理作用P2Y1类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能
