1、分化型甲状腺癌的规范化治疗,济医附院内一科山长平,一、概述,背景一：发病率增高最快的实体癌,The incidence of thyroid carcinoma is increasing faster than any other solid tumor.Steven I.Sherman,MD,of The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center during a recent presentation at the National Comprehensive Cancer Networks 14th Annual Conference
2、 on March 14（2009）.发病率每年增加6.2%！（美国数据）重视：515%的甲状腺结节是癌！,美国1989-2008年每年新发病例数,资料来源：A Cancer Journal for Clinicians,在女性恶性肿瘤中上升惊人！,在女性恶性肿瘤中上升惊人！,近30年发病率和死亡率变化,发病率上升的病理类型构成,发病率与乳头状癌大小构成,背景二：复发风险并不小,Mazzaferri EL,et al.Am J Med.1994;97:418-428,美国大宗病例统计（53856例）,美国大宗病例统计（53856例）,A National Cancer Data Base re
3、port on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S.（19851995）Cancer.1998;83:2638-2648.,死亡率及构成最新数据,19502004年甲状腺癌发病率增加了310%。虽然未分化癌几乎全部致死，但乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性癌几乎占到全部死亡病例的95%。尽管女性发病率更高，但男性死亡率高于女性，原因是男性发病和诊断年龄大于女性。甲状腺癌与其他肿瘤死亡率下降不同，自1975年以来一直保持稳定。,Increasing incidence of differentiated thyroid cancer
4、in the United States,1988-2005.Cancer.2009;115:3801-3807.,背景三：诊治现状与规范化指南,甲状腺癌，尤其是乳头状癌发病率不断升高。重视甲状腺结节的诊断和随访，利于早期发现。超声检查和FNA是最主要的诊断方法。手术为主的综合治疗（手术、碘131、TSH抑制）是目前保证良好疗效的最佳模式；靶向治疗开始引入难治性病例；外放疗和化疗作用不明显，不常规采用。复发风险持续时间超长，主要风险持续10年。年龄、肿瘤大小、腺外侵犯、肿瘤转移需重视。目前缺乏1类循证医学证据，主要都是2类。还有许多问题存在疑问和争议。,2010年1月14日，新版NCCN指南发
5、布；更新版ATA指南也与2009年11月发布；我国目前还没有自己的指南。即使出台，主要参考的还是NCCN和ATA的指南。,2010年版NCCN指南更新要点,修订了甲状腺结节的评估方法和步骤对于FNA结果为滤泡性或嗜酸性肿瘤，以及性质不能确定的滤泡性病变，不能仅依据FNA诊断。指南强调了可疑结节评估的重要性，B超仍然是可触及结节最重要的单一影像学工具，但良性病变却没有显著特征。增加了结节检查的各结果恶性可能性的具体大小数据，对决策参考价值更大。,2010年版NCCN指南更新要点,增加了专门的TSH抑制治疗指南页面由于TSH抑制治疗可能存在潜在的心脏和骨代谢副作用，使用优甲乐的剂量变得保守，要根据
6、风险分级确定。另外，对于转移性癌需要使用大剂量优甲乐的病人，推荐常规补充足量的钙(1200mg/天）和维生素D（1000u/天，09年版是800u/天）。对小分子激酶抑制剂推荐内容进行了扩充如sorafenib(Nexavar,Bayer)和sunitinib(Sutent,Pfizer,Inc.)等，可能对转移性或难治性乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性细胞癌、髓样癌可能有效。,ATA指南应该予以高度重视,ATA指南由其主导，国际众多专业学会、协会联合完成美国甲状腺学会（ATA）美国临床内分泌医师协会（AACE）美国内分泌学会（ACE）英国头颈肿瘤医师协会（BAHNO）欧洲内分泌学会外科分会（EAC
7、MFS）欧洲核医学学会（EANM）欧洲内分泌医师协会（ESES）欧洲小儿内分泌学会（ESPE）国际内分泌外科医师协会（IAES）拉丁美洲甲状腺学会（LATS）美国内分泌外科医师协会（AAES）美国国家综合癌症网（NCCN）英国皇家医师协会，.体现循证医学最新证据和多学科协作原则，相对客观，按照临床实践的问题分类逐个论述，参考性和可操作性强，。,提示有恶性可能的特殊病史童年头颈部放射线照射史；甲状腺癌家族史；一级亲属患某些甲状腺癌综合征（Cowden综合征、家族性肠息肉病、Carney综合征、MEN2、Werner综合征等）；儿童或青春期有放射性尘埃接触史；结节快速增大；声嘶或声带麻痹；结节同侧
8、颈部淋巴结肿大；结节与周围组织相对固定。,实验室和影像学检查甲状腺结节1cm或18PDG-PET扫描显示弥漫或局限性摄取时，应该检查TSH。如果TSH低下，需要做核素扫描检查，高功能结节恶变率很低，无需细胞学评估。如果TSH升高，甚至只是接近正常值上限，也需要对结节进行评估，此时结节恶变率较高。已知或可疑结节均应行超声检查（低回声、结节内血供丰富、不规则边缘、结节内微小钙化、晕圈缺如或结节高度超过宽度等、以及颈部淋巴结浸润病变等）。Tg不是常规检查项目，不特异也不敏感。常规血清降钙素检测皆不支持也不反对。FNA（或超声引导下FNA）是性价比最高和最准确的术前评估方法，一般用于1cm的结节，可疑
9、的5mm的结节也可使用。,同位素扫描：四种结果；1cm假阴性多，一般不做；囊性可能假阳性，需要超鉴别。,二、DTC的初始治疗方案,1、DTC初始治疗的目标,切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的病变组织及受累的淋巴结。最大限度降低治疗相关病死率。对肿瘤进行精确分期。有助于预后、治疗和随访。术后适当时机进行碘131治疗。,2、术前分期的作用是什么？,推荐超声+FNA。对判断预后和指导治疗均重要。不推荐常规CT、MRI、PET等影像学检查。也不推荐常规Tg检测。,3、活检确诊的DTC的手术方案,甲状腺全切（近全切）适应证肿瘤直径1cm；肿瘤对侧存在甲状腺结节；有头颈部放疗史；有甲状腺癌家族史；年龄较
10、大（45岁）,3、活检确诊的DTC的手术方案,理由：扩大手术范围可能提高高危和低危患者生存率一项超过50000名PTC患者的研究表明，甲状腺全切能明显改善1cm患者的复发率和生存率。研究发现，即使是12cm的肿瘤，腺叶切除后仍有24%复发风险和49%的死亡风险。另有研究指出，即使是低风险患者，甲状腺全切也可降低其复发率。,3、活检确诊的DTC的手术方案,淋巴结清扫伴有颈部中央区及侧方颈部淋巴结转移患者，应给予甲状腺全切及治疗性颈部中央区淋巴结清扫。颈部淋巴结未受累的PTC患者，可行预防性单侧或双侧中央区淋巴结清扫。尤其是那些侵袭性较强的肿瘤类型。肿瘤较小、非侵袭性、淋巴结未受累的PTC或大部分
11、FTC，可只做和甲状腺全切，不做预防性淋巴结清扫。活检已经证实有侧方淋巴结转移者，应行颈侧区淋巴结治疗性清扫。2090%的PTC在确诊时即存在局部淋巴结转移。,颈部淋巴结分区,1991年美国耳鼻咽喉头颈外科会推荐,肿瘤小于1cm、单个癌结节、未突破甲状腺被膜、无淋巴结转移、低风险肿瘤等患者，可行腺叶加峡部切除。残余腺叶碘131消融可以作为甲状腺全切的另外一种选择，但不推荐常规用碘131消融来代替甲状腺全切。,4、术后分期的作用及系统,AJCC/UICCTNM分期作用确定DTC患者的个体预后；指导术后个体化的辅助治疗方案（碘131、TSH抑制），减少复发和死亡率；确定随访的时间和频度，对高危患者
12、进行密集随访；有助于医生之间交流某个患者的信息；评估临床研究中不同患者群体所采用的不同治疗方案。,4、术后分期的作用及系统,TNM分期可以预测死亡风险而不是复发风险复发风险分层低危组：无局部和远处转移；所有可见肿瘤均已切除；邻近结构无侵犯；不是侵袭性组织学类型（高细胞、小岛状、柱状细胞、血管侵袭）；碘131治疗后第一次扫描无甲状腺床外的摄碘灶。中危组：初次手术时发现周围组织侵犯；已有颈部淋巴结转移或甲状腺床外有摄碘灶；侵袭性组织学类型或有血管侵犯。高危组：肉眼可见的肿瘤侵犯；未完全切除的肿瘤；有远处转移；术后检查Tg浓度超标。,临床分期（第六版）,5、术后RAI消融残余物的作用？,术后治疗性全
13、身扫描（RxWBS）是用来消除术后残留的甲状腺组织，它的应用越来越广泛。有利于通过检测Tg或Dx WBS来判断有无复发；术后消融时的扫描便于判断先前未确定的分期；是甲状腺癌的辅助治疗，杀灭可能残留的癌细胞。多数研究表明RxWBS可以降低复发和死亡风险，尤其是肿瘤1.5cm，或有肿瘤残留者。,不同初期治疗模式对复发率的影响,不同初期治疗模式对复发率的影响,资料来源：Mazzaferri.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism.2001,86(4):1447-1463.,RxWBS治疗适应证：有远处转移、肉眼可见的周围侵犯，不管肿瘤大小，均
14、需要RxWBS治疗。原发肿瘤4cm，也应考虑RxWBS治疗。14cm的肿瘤且有淋巴结转移，或其他高危因素（年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学类型），应考虑RAI治疗。单病灶肿瘤1cm且无高危因素，不推荐RxWBS治疗。多病灶但所有病灶均1cm且无高危因素，不推荐RxWBS治疗。,推荐：Yes or NO,RxWBS前的准备：非对照研究表明TSH30mU/L可增加RAI摄取停用优甲乐（LT4）三周换用LT3用24周后停用LT3两周注射外源性rhTSHRxWBS治疗后第二或第三天恢复优甲乐治疗。RxWBS治疗前DxWBS扫描应尽量避免，一是由于可能造成正常甲状腺组织和转移肿瘤抑顿，二是低剂量DxW
15、BS扫描准确性不高。扫描可在RxWBS治疗后210天进行。单纯RxWBS消融剂量30100mCi，治疗性RxWBS剂量100200mCi。治疗前低碘饮食12周。,6、TSH抑制治疗的作用,DTC的细胞膜表达TSHR，TSH刺激可以增加Tg、NIS等的表达，并加快肿瘤生长，应用大于生理剂量的LT4可以抑制TSH水平从而减少DTC复发率。抑制目标：中高危组：TSH0.1mU/L；低危组：TSH0.10.5mU/L。副作用：亚临床甲亢、加剧心肌缺血患者的心绞痛、老年患者房颤风险增加、绝经后妇女骨质疏松发生率增加。,7、化疗或外放疗,没有数据支持DTC患者常规使用化疗，多柔比星可能起到放疗增敏作用。外
16、放疗很少常规使用，可用于RAI不敏感，或局部侵犯、不能切除患者。,三、远期治疗与随访,1、那些病人需要长期治疗？,持续病态或复发患者需要长期治疗高复发风险者需要密切监控甲状腺全切或近全切+RxWBS治疗患者，无病状态无肿瘤存在的临床证据无肿瘤存在的影像学证据在没有抗体存在的前提下，TSH抑制或刺激下未检测出Tg,2、DTC患者随访Tg的作用,甲状腺全切后，或者近全切+RxWBS治疗后，在TSH刺激下，在没有Tg抗体存在的前提下，检测Tg对于判断DTC复发或残留敏感性和特异性最高。在无抗体存在，如果TSH刺激后Tg0.5ng/L，则提示该患者有9899.5%的可能处于无肿瘤生存状态。TSH刺激后
17、Tg2ng/L，尤其是10ng/L或持续升高，是提示肿瘤持续存在的高敏感指标。,3、影像学随访的作用,Dx WBS：中高危组患者，RxWBS治疗后612月后应该停用优甲乐检查一次。颈部超声检查：对于DTC患者的颈部转移具有高度敏感性。PET-CT：Tg10ng/L，RAI扫描阴性患者，用于复发转移病灶的寻找和定位。,4、DTC转移患者的治疗方案,局部转移手术是首选手术+RxWBS和/或外放疗外放疗,四、未来的研究方向,1、新型疗法和临床试验,靶向治疗新药二期临床已经显示一定疗效axitinibmotesanibsorafenibpazopanib沙利度胺初步疗效显示以PR+SD为主。,2、其他研究,致癌信号途径抑制因子生长或凋亡调节剂血管生成抑制剂免疫调节剂基因疗法RxWBS的长期风险Tg持续低水平的临床重要性Tg抗体问题小淋巴结转移风险分层的改良,谢谢！,
