1、从NICE指南及药物选择标准看急性期药物治疗决策,内部资料，仅供医学、药学专业人士参考，未经允许，严禁翻印和传播,内 容,NICE指南药物选择标准及监测指标的变迁,体重及糖脂代谢因素监测的意义,治疗药物选择优化患者治疗结局,2014年初，NICE对于成人精神分裂症的诊治与管理进行了更新和增补它是迄今最新的国际指南,2009 Title:Schizophrenia:core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care(CG 82)201
2、4 Title:Psychosis and schizophrenia in adults(CG 178),NICE是指英国国立健康与临床优化研究所，是一个为促进健康和防治疾病而提供国家性指导意见的独立机构，是全球最大的国家级资助指南制定项目，截至2002年，已发表超过120个指南。NICE 指南覆盖所有疾病领域，并在英国医学杂志（BMJ）刊出，每4年更新一次。,NICE 2009.National Clinical Guideline Number 82 NICE 2014.National Clinical Guideline Number 178,精神病急性发作,服务水平干预,服务水平干
3、预,治疗方案,药物干预,精神和社会心理干预,攻击性行为的处理,急性发作后的早期处理,精神和社会心理干预,快速神经阻滞剂的应用,药物干预,2009,2014,急性发作后的早期处理,更新要点：1、急性期在药物干预之前，加入治疗方案部分 2、药物干预部分的更新和细化 3、强调对于攻击性行为处理，而不仅仅强调快速精神阻滞剂的应用,2014NICE指南更新,NICE 2009.NICE 2014.,NICE指南-急性期治疗手段,NICE 2009.National Clinical Guideline Number 82 NICE 2014.National Clinical Guideline Num
4、ber 178,2009,2014,2014版中强调，口服抗精神病药物仍然是第一治疗手段，同时辅助以心理干预,NICE指南-急性期药物干预的选择,相比2009版，将代谢问题在药物选择中的考虑位次提升至第一，加入对心血管事件及激素问题的考虑,NICE 2009.National Clinical Guideline Number 82 NICE 2014.National Clinical Guideline Number 178,NICE指南-如何进行急性期药物干预,2014：更强调基线代谢及心血管系统记录与评估1、体重2、腰围3、脉搏及血压4、空腹血糖、糖化血红蛋白（Hb1Ac）、血脂、催乳
5、素5、运动障碍的评估6、营养状态的评估、饮食及体育锻炼水平,2009：更关注EPS副作用1、EPS2、代谢3、其他：不愉快的个人主观体验,用药前，考虑患者目前与既往药物治疗的获益与副作用,NICE 2009.National Clinical Guideline Number 82 NICE 2014.National Clinical Guideline Number 178,NICE指南-治疗过程中须规律、系统监测,NICE 2014.National Clinical Guideline Number 178,治疗有效性及药物副作用是临床医生常规监测的部分，运动障碍由于表现明显，也容易被
6、观察，但对于较长期形成的体重变化、糖脂代谢水平变化，医生们是否已经形成定期、系统的监测习惯？,NICE指南中从药物方案选择到随访治疗过程中如此突出体重及糖、脂代谢的系统监测意义何在？,相对风险OR值,精神分裂症患者中代谢问题比例显著增高,1McEvoy JP,et al.Schizophr Res 2005;80:19-32.,CATIE研究显示，689名符合分析标准的精神分裂症患者中，代谢综合征的发病率按照NECP及AHA标准都达到了40%以上！并且女性具有更高的可能伴随代谢综合征！,CATIE研究中的精神分裂症男性与NHANESIII的普通美国人群相比，发生MS的概率为后者138%，而女性
7、患者达到了251%！,NECP：National Cholesterol Education ProgramAHA：American Heart AssociationNHANESIII：3rd National Health and Nutrition Examination Survey,超MS标准的代谢问题发生率,精神分裂症早亡因素分析,Laursen TM,et al.Annu.Rev.Clin.Psycho,2014;10 425-48,AIDS转移性实体瘤中重度肝病淋巴瘤白血病任何一种肿瘤糖尿病伴随终末器官损害中重度肾病偏瘫I型和II型糖尿病轻度肝病溃疡结缔组织病慢性肺病老年痴呆脑
8、血管疾病周围血管病充血性心衰心梗,精神分裂症患者相对普通人群，预期寿命（Life Expectancy）要减少10-25年！丹麦国家注册研究中心对精神分裂症患者的早亡因素进行了分析精神分裂症患者发生其他躯体疾病与普通人群的发生率比（incidence rate ratio）1的因素中，大量为糖脂代谢、心血管疾病,仅仅是超重和肥胖就已经在影响你的大脑。Convit博士,Po Lai Yau,Mary Grace Castro,Adrian Tagani,Wai Hon Tsui,Antonio Convit.PEDIATRICS,2012,130(4),代谢综合征显著影响认知功能,代谢综合征患者
9、多项认知功能测试评分低于对照组，包括算数、拼写、注意力和思维灵活性；代谢综合征患者的海马体积小于对照组，脑脊液体积大于对照组(P0.01)，而且白质的显微结构完整性下降。,49例14-20岁患有代谢综合征的青少年患者，62例作为对照组。,采用认知功能量表对参与者的智力、记忆力、注意力、执行力、精神运动效率等进行了全面的评估，并进行了大脑MRI扫描。,正常胰岛素代谢,胰岛素抵抗,胰岛素,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,脑细胞内葡萄糖摄取正常,脑细胞内葡萄糖摄取偏低,胰岛素受体功能正常,胰岛素受体功能异常,MiralbellJ.Lpez-CancioE.Lpez-OlorizJ.et al.Cerebro
10、vasc Dis 2013;36:98-105 Philip D.Harvey,Martin Strassnig.World Psychiatry 2012;11:73-79),代谢综合征影响认知功能的可能机制,代谢综合征引起脑血管病变，导致脑血流下降，大脑缺血缺氧，从而对认知功能造成影响。胰岛素功能异常影响脑细胞的葡萄糖摄取及神经元细胞的突触密度；脑胰岛素抵抗导致“正常”鼠出现阿尔茨海默病样认知损害。使用磁化传递成像（magnetization transfer imaging）检视代谢综合征患者的髓鞘时，研究者确凿发现了脑组织完整性的下降，提示脑微结构的损害。,长期功能改善作用与早期体重增
11、加(自基线至6周时体重增加7%，p0.05)呈负相关6周时体重显著增加患者(7%体重增加)随后的(p=0.031,t=2.156)(如图)功能改善情况较差,Agid O,et al.Eur Neuropsychopharmacol.2013 Aug;23(8):842-51.,药物引起体重增加7%显著影响功能恢复,PORT指南针对首发急性期患者的治疗建议,Schizophrenia Bulletin vol.36 no.1 pp.7193,2010,The 2009 Schizophrenia PORT Psychopharmacological Treatment Recommendatio
12、ns and Summary Statements,PORT指南：1992年，美国健康研究和质量机构AHRQ和NIMH共同资助建立了Schizophrenia Patient Outcomes Research Team(PORT)研究，并在98年和2003年分别发表和更新了两期，该项目对基于循证的精神分裂症治疗的发展和普及起了非常重要的作用,2009版中，对于首发精神分裂症急性期的治疗推荐中指出，首发急性期阳性症状的患者，可以使用除了氯氮平和奥氮平以外的所有抗精神病药物,Cardiometabolic Risk in Patient With First-Episode Schizophre
13、nia Spectrum Disorders:Baseline Results From the RAISE-ETP Study首发精神分裂症谱系障碍患者的心血管代谢风险：RAISE-ETP研究的基线结果研究时段：2010.7.22-2012.7.5精神分裂症初发后康复（RAISE）研究的一部分，由美国国立精神卫生研究所（NIMH）所开发，旨在探究社区环境下首发精神病患者的治疗状况研究人群：15-40岁诊断为精神分裂症谱系，累计抗精神病药物治疗小于6个月（首发）JAMA Psychiatry.online October 08,2014;JAMA psychiatry 2014 Dec 1;7
14、1(12):1350-63,JAMA Psych：首发精神病与心血管代谢风险,研究结果显示：48.3%的受试者肥胖或超重，56.5%存在血脂异常，13.2%罹患代谢综合症研究结论：心血管代谢风险及异常在精神分裂症谱系障碍治疗早期已经存在！,各心血管风险因子的发生率及采取药物干预的比例%,56.5%,13.2%,JAMA Psych：首发精神病与心血管代谢风险,抗精神病药治疗时长与更高的非HDL-C胆固醇、甘油三酯、甘油三酯/HDL-C、较低的HDL-C、收缩压显著相关（所有p0.01）多变量分析中，奥氮平与更高的甘油三酯水平、胰岛素及胰岛素抵抗显著相关，而富马酸喹硫平与更高的甘油三酯/HDL-
15、C比值显著相关（所有p0.02）,该结论显示奥氮平治疗与较高水平的甘油三酯、胰岛素及胰岛素抵抗显著相关，并与大量之前奥氮平的代谢风险证据相一致。该效应在疾病治疗如此早期即显示，支持了PORT指南中对于首发患者不应使用氯氮平及奥氮平的推荐一致,ADA/APA联合声明强调代谢因素在选药决策上的重要性,美国糖尿病医学会（ADA）、美国精神医学会（APA）、美国临床内分泌学会及北美肥胖研究学会联合发表声明（并同时发表在两个领域的专业期刊上），指出影响选择抗精神病药物的因素虽然很多，但是首要的考量则是药物是否会引起代谢疾病。Consensus development conference on anti
16、psychotic drugs and obesity and diabetes.Diabetes Care 2004;27:596-601.；J Clin Psychiatry 2004;65:267-72.,Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biological,2011 Psychiatry,定期监测患者的躯体情况以图早期发现代谢综合征，达到早期发现、早期治疗的目的,抗精神病药物的选择标准：在急性期强效控制症状的同时，减少药物对患者长期功能的影响,抗精神病药物的选择,Correll教授（John Kane教授任主任的美国著名的精神病学研究中心Zuc
17、ker Hillside Hospital）在2011年的J Clin Psychiatry上发文探讨了精神分裂症的治疗目标以及理想药物的选择标准,2011,J Clin Psychiatry,治疗目标：减少症状（起效，Response）症状缓解（症状存在但在诊断标准之下，Resolution）阳性或阴性症状在mild或以下达6个月（临床缓解，Remission）最终治疗目标是Recovery同时，他指出理想的治疗还应该克服治疗抵触以及预防复发的问题,Recovery的定义:症状缓解 symptomatic remission 最低水平的学习/职业功能恢复a minimum level of
18、educational/vocational functioning 无人监督下完成日常生活任务的能力the ability to perform day-to-day living tasks without supervision 最低水平的社交能力(每周与家庭以外人员至少1次接触)a minimum level of social interactions of at least one social contact per week outside of the family注：以上4个领域的标准需同时满足，且持续至少2年。,Recovery与功效并重的治疗目标,Kane JM,Cor
19、rell CU.Dialogues Clin Neurosci.2010;12(3):345-57Correll CU.J Clin Psychiatry 2011:72(supple 1):9-13,症状控制,功能改善,Recovery,治疗的“圣杯”-Recovery,Metabolic Effects of Paliperidone ER Vs.Oral Olanzapine in Patients With Schizophrenia帕利哌酮ER与口服奥氮平对于精神分裂症患者的代谢影响,全球多中心，为期6个月、前瞻性、随机、对照研究主要疗效指标：TG/HDL Ratio基线平均变化次要
20、疗效指标：PANSS总分；脂代谢、糖代谢、代谢综合症、体重/BMI/腰围等Journal of Clinical Psychopharmacology,2012,帕利哌酮ER vs 奥氮平 疗效显著且相当,Schreiner A et al.J Clin Psychopharmacol 2012:32:449-457,两治疗组治疗后较基线均具有显著性变化帕利哌酮ER组平均剂量6.91.3mg；奥氮平组为11.62.3mg,TG/HDL的比值(评价胰岛素抵抗的敏感参数),*P0.0001,奥氮平组在每一个评估点与基线的变化都具有显著性差异(P0.0001)帕利哌酮ER无显著性差异终点与基线的差异
21、奥氮平为0.962.72；帕利哌酮ER组为-0.172.51；两治疗组间差异显著(P0.0001),恶化,Schreiner A et al.J Clin Psychopharmacol 2012:32:449-457,TG：HDL比值较基线的平均变化,帕利哌酮ER,奥氮平,TG/HDL：甘油三脂/高密度脂蛋白,平均TG：HDL比值,帕利哌酮缓释片vs 口服奥氮平 糖代谢,*P0.001,*P=0.0722;*P=0.0568;P=0.0917,HOMA-IR在每个访视点都与基线有显著性差异；帕利哌酮ER无HOMA-B奥氮平组在研究终点具有恶化的趋势（P=0.0917）HOMA-B帕利哌酮ER
22、及奥氮平组间在每个访视点及末次具有显著差异(P0.045),Schreiner A et al.J Clin Psychopharmacol 2012:32:449-457,HOMA-IR,HOMA-B,HOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数,HOMA-B：胰岛细胞功能指数,帕利哌酮缓释片vs 口服奥氮平 体重变化,*P0.0001,Schreiner A et al.J Clin Psychopharmacol 2012:32:449-457,每一评估和终点，两治疗组体重vs.基线体重的变化均具有显著性(*P0.001)至研究终点，帕利哌酮ER体重平均增长为约为1.1kg，增长7%比例1
23、8.3%奥氮平平均增长为4.6 kg，增长大于7%的比例为（28.5%）帕利哌酮ER与奥氮平组间具有显著性差异（*P0.001）,帕利哌酮ER引起新发代谢综合征比例显著小于奥氮平,%,代谢综合征发生率,*p0.05,*,代谢综合征根据NCEP ATP III的定义,代谢综合征 2001美国国家胆固醇教育计划National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III NCEP ATP III:1,腰围男 102 cm;女 88 cm 2,HDL 男 150 mg/dL4,BP 高压 130 mmHg 低压 85 mmHg 5,
24、空腹血糖 110 mg/dL满足上述任意三项即为代谢综合征,Schreiner A et al.Presented at WWP,Barcelona,November 15-18,2009,代谢综合征是发生以下情况的一个重要风险因素1：2型糖尿病心血管疾病（CVD）,研究小结,奥氮平组及帕利哌酮ER组相对基线精神症状都有显著性改善（P0.0001）胰岛素抵抗的特异性指标TG/HDL奥氮平组显著高于帕利哌酮ER组（P0.0001）使用稳态模型的胰岛素抵抗指数HOMA-IR计算，奥氮平组显著恶化（P=0.0003）；而帕利哌酮ER组无显著性差异研究终点奥氮平组体重增加显著高于帕利哌酮组（3.8 v
25、s 1.2kg;P=0.0013）总结：帕利哌酮ER与奥氮平同样有效，但是在代谢方面的不良反应方面，帕利哌酮ER有显著性优势,Schreiner A et al.J Clin Psychopharmacol 2012:32:449-457,Paliperidone ER in Non-acute Patients With Schizophrenia Previously Unsuccessfully Treated With Oral Olanzapine帕利哌酮ER在之前使用奥氮平治疗不满意急性期患者中的研究研究目的：探索对于奥氮平治疗不满意（n=396）的非急性期患者换用帕利哌酮ER治疗
26、以后的疗效及安全性患者来自于23个国家，非急性期定义为在入组前4周CGI-S改变小于1分使用可变剂量的帕利哌酮ER（3-12mg/日）治疗6个月,Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference(SIRS),1014 April 2010,Florence,Italy.,换药原因分析,疗效不足 210(53.0%)耐受性不佳 144(36.4%)依从性不佳 16(4.0%)其他 26(6.6%),Poster presented at the 2nd Schizophrenia Interna
27、tional Research Conference(SIRS),1014 April 2010,Florence,Italy.,换药患者的疗效结果,首要疗效指标：PANSS总分 20%的比例从基线到治疗终点PANSS总分20%的比例均值为57.4%；即从使用奥氮平缺乏疗效而换药的患者仍有60%左右症状能得到进一步的改善PANSS总分从换药后第4周之后每访视点都与基线有显著性差异（P0.0001）,患者功能及满意度的改善,换药后患者的功能改善：功能仅有轻度影响（PSP70分）的比例提高到32.2%vs 基线16.3%,换药后患者的满意度改善：对换药结果非常满意的患者提高到22.7%vs基线2%
28、满意的患者提高到42.8%vs基线18.5%,Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference(SIRS),1014 April 2010,Florence,Italy.,换药后的治疗相关不良反应,发生率5%的不良反应主要为：失眠：15.2%焦虑：7.8%嗜睡：5.1%提示在换药过程中需考虑两种药物的不同药理学特性，必要时可增加苯二氮卓类的使用73.9%的TEAE没有采取干预的行为只有12%的患者由于不良反应造成治疗中断,Poster presented at the 2nd Schizoph
29、renia International Research Conference(SIRS),1014 April 2010,Florence,Italy.,换药后体重的变化,换药后6个月的随访期内，每个随访点的体重与基线相比都有显著性差异(p0.01)与基线相比，治疗终点时体重减少-0.85.2kg（p=0.005）,Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference(SIRS),1014 April 2010,Florence,Italy.,小结,从NICE指南2014更新，以及PORT指南等
30、都可以看到代谢问题在精神分裂症的治疗方案选择中已经引起越来越高的重视ADA/APA联合声明亦指出，在药物选择中代谢问题应该成为首要考虑因素之一精神分裂症的治疗目标是在控制症状的同时，恢复患者社会功能，以达到最终Recovery，因此选药中平衡好疗效与功能影响的因素的关系非常重要研究显示：帕利哌酮ER与奥氮平同样有效，但是在体重、糖脂代谢等不良反应方面，帕利哌酮ER有显著性优势奥氮平治疗不满意的患者，使用帕利哌酮ER继续治疗之后，疗效有进一步的提高，患者平均体重有所降低，社会功能亦有进一步改善,直观指标：身高、体重、腰围、血压实验室指标：甘油三酯、低密度胆固醇、高密度胆固醇、脂蛋白、血糖、糖化血红蛋白,
