1、四川提名国家科学技术奖励项目四川省提名2018年国家科学技术奖励项目科技进步奖序号 16项目名称 经产良药益母草的多维评价与开发应用 提名意见该项目针对益母草及其中成药制剂亟待解决的科学技术难题，应用复杂系统科学的研究思路，提出并构建“大中药、全产业链”多维评价的思路、方法和实践体系，开展益母草品种资源、物质基础、中成药制剂、质量标准以及上市药品有效性、安全性和经济性研究。突破了益母草大规模人工栽培技术的难题，选育出益母草品种“川益1号”，在凉山彝族自治州冕宁县建立了唯一1个国家CFDA认证的益母草GAP基地；深入系统地阐明了益母草的药效物质基础，发现132个化学成分，创造了益母草研究的历次之
2、最，并获得了益母草碱等创新药物成分，且正作为I类新药申报临床试验；成功研发了益母草软胶囊、益母草分散片、益母草颗粒（无蔗糖）；对已上市产品益母草注射液、益母草片、益母草颗粒进行了制药自动化生产、质量标准提升和上市后评价，保障临床用药的有效和安全，实现经济产值提高；开发的益母草中成药已在全国29个省市自治区近4000家医院使用。该项目中医药特色突出，思路清晰，方法先进，结果可靠，结论可信，已获得授权发明专利14项，外观设计专利2项；出版学术著作2部，发表学术论文100篇，SCI收录37篇；产品近3年产值累计20多亿元；带动了相对落后少数民族地区的农户增收致富，已产生明显的社会效益和经济效益。该项
3、目成果居国际同类研究领先水平，提名该项目国家科学技术进步奖二等奖。 项目简介益母草及其制剂已成为妇产科销量最大、临床最常用的中药，但亟待解决野生变家种与规范化种植、药效物质与作用机制、创新药物发现与现代制药、成药上市后评价的难题。因此，本项目遵循中医药的原创思维，首次提出“大中药、全产业链”多维评价和“品、质、制、性、效、用”系统中药学的思路、方法与技术体系，对益母草进行多维评价和开发应用。品种研究与栽培技术突破：比较研究了全国19个省市益母草的种质资源，筛选出四川凉山州益母草为优质种质资源，选育出益母草品种“川益1号”；通过研究益母草种植土地的土壤性质、肥力情况、病虫害、土地耕作史和种子播种
4、前处理、播种方法、播种密度、用种量，以及益母草的生长发育过程和采收、加工与储藏，发现益母草不同生长时期的发育规律，实现了将野生益母草驯化为人工产业化种植栽培的中药作物，攻克了益母草人工栽培技术的难题；并在凉山彝族自治州冕宁县建立了唯一一个获得国家食品药品监督管理总局认证的益母草GAP基地。品质研究与药效物质发现：采用先进科学技术，对益母草的物质基础进行了系统研究，获得132个化合物，含2个新骨架化合物和22个新化合物；发现益母草碱是治疗心脑血管疾病的药效物质，正作为I类新药申报临床试验；益母草环肽类和生物碱类为缩宫的活性成分；益母草螺环型二萜具抗血小板聚集的活性，半日花烷型降碳二萜具有明显的活
5、血作用。该研究获得的化合物总量、新化合物数量、创新候选药物均超过了以往历次针对益母草的研究报道。制药研究与产品开发：完成了I类新药益母草碱治疗心脑血管疾病的临床前研究，已在CFDA注册申报临床试验；已成功研发了益母草软胶囊、益母草分散片、益母草无蔗糖颗粒；对已上市产品益母草注射液、益母草片、益母草颗粒进行了制药自动化生产、质量标准提高和上市后评价。尤其按照WHO基本药物的要求，对益母草注射液进行了全背景分析、全成分研究、全程质量控制。应用研究与上市后再评价：通过循证医学研究、多中心、大样本临床有效性和安全性评价、不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究，表明益母草及其产品临床有效安全、不良反
6、应发生率罕见。经药物经济学成本-效果分析，益母草注射液联合缩宫素使用，不仅能减少缩宫素的使用次数和剂量，而且在临床效果上更有优势，具有成本效果优势。该项目已出版学术专著2部，发表学术论文100篇，SCI收录37篇，研究成果被国内外400余家研究机构的人员广泛引用，受到国内外同行专家高度评价；经第三方评估，其研究居国际同类研究领先水平。该项目已获得国家专利16项，开发研究中成药产品6个，近三年产生直接经济效益20多亿元；尤其在四川凉山彝族自治州冕宁县实施GAP种植，不仅对贫困地区农民脱贫致富具有重要意义，而且产生了显著的社会效益、经济效益和生态效益。 客观评价 1科技查新报告经国家一级科技查新咨
7、询单位四川省科学技术信息研究所科技查新，除本项目委托单位及协作单位研究人员所发表文献及对本项目成果的相关报道外，国内外未见以下文献报道：将野生益母草驯化为人工产业化种植的栽培品种；建立了CFDA认证的益母草GAP基地；通过益母草化学成分研究，发现2个新骨架化合物，并研究了舒张主动脉血管活性和促进凝血作用；研究发现益母草碱（Leonurine）对抗炎活性肿瘤坏死因子(TNF-)诱导的人脐静脉内皮细胞炎症具有抑制作用；通过益母草化学成分研究和和舒张主动脉血管活性研究，发现3个新的二萜化合物对氯化钾诱导的大鼠主动脉收缩有显著的抑制作用；采用大鼠、豚鼠离体子宫模型和在体子宫模型，研究益母草注射液主要成
8、分收缩子宫的作用；研究了益母草注射液的水溶性总生物碱对子宫的收缩作用；从一般安全性评价、急性毒性研究、过敏性研究、遗传毒性研究四个方面对益母草注射液进行临床前安全性评价；采用循证医学方法研究益母草注射液的临床适应症和给药方案；采用不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照方法研究益母草注射液的不良反应。2. 鉴定意见经四川西部国际技术转移中心组织5位专家对项目进行成果鉴定，鉴定专家组形成主要意见如下：该项目针对益母草及其中成药制剂亟待解决的技术难题，开展“经产良药益母草的多维评价与开发应用”研究，技术先进、创新性强、成果显著、经济效益和社会效益突出。主要体现于：（1）理论创新与实践：提出并建立了“
9、大中药、全产业链”多维评价的思路与方法，揭示了大宗药材益母草及其制剂的物质基础、质量控制、生物效应和安全应用的规律，为常用大宗药材的系统研究与开发应用提供了示范。（2）技术创新与成果：结合系统中药学、分子生物学、药理学、化学、药剂学等现代多学科的先进技术，融合交叉学科，取得一系列创新性成果，如益母草人工栽培技术的突破、益母草新物质和创新药物的发现等。并出版相关学术专著2部，发表相关学术论文达100篇，其中SCI收录30多篇，获得国家专利16项，其学术和技术成果受到国内外同行专家高度评价和充分肯定。（3）应用创新与突破：利用先进成熟的技术优势，对益母草进行了应用开发，不仅建立了益母草GAP基地、
10、还获得了多个益母草产品，近三年已产生直接经济效益20多亿元，推动了益母草全产业链的发展。总之，该项目研究系统深入、技术先进、创新性强、解决了益母草产业发展的技术难题、取得了显著的经济效益和社会效益，对整个中医药行业的科技进步与产业发展起到了促进作用，研究成果居国际同类研究领先水平。建议申报国家科技进步奖励。3. 引文证明经中国中医药文献检索中心成都分中心检索，项目组发表相关论文100篇，其中SCI收录37篇，总引用频次1120次，最高引用次数达108次。引用单位涵盖了美国芝加哥大学医学中心、加州大学洛杉机分校、南卡罗来纳大学医学院、爱荷华大学、澳大利亚依丹佛自然卫生学院、德国柏林大学医学院、英
11、国索尔福德皇家医院、加拿大阿尔伯塔大学、瑞典林雪平大学、意大利佩鲁贾大学、香港大学、清华大学、北京大学、中国科学院大学等400余个国内外单位，研究成果得到了广泛认可和应用。推广应用情况本项目提出并建立了“大中药、全产业链”多维评价的新模式，被成都第一制药有限公司、浙江维康药业股份有限公司、凉山彝族自治州冕宁县宏模镇确定为重要研究成果，予以应用推广，取得了明显的经济效益和社会效益，开发的系列产品近三年产生经济效益20多亿元，在凉山彝族自治州冕宁县宏模镇建立的益母草GAP基地已建规范化种植600余亩，带动农户种植1000余亩，带动100余农户增收致富，对贫困地区药农脱贫致富具有重要意义。本项目研究
12、的益母草中成药被四川大学华西第二医院、上海市第一妇婴保健院、吉林省妇幼保健院、成都市妇女儿童中心医院、长春市妇产医院、郑州人民医院、北海市人民医院、九江市妇幼保健院等三甲医院广泛应用，临床疗效确切。主要知识产权证明目录知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人发明专利有效状态发明专利一种益母草生物碱和胆碱的药物组合物中国ZL201210155378.X2014-08-201466194成都第一药业有限公司刘昭华有权发明专利一种萜类化合物的用途中国ZL201310148197.92014-08-271470371成都中医药大学、成都第一药业有限公司彭成、熊亮、谢晓
13、芳、周勤梅、郭力、刘昭华有权发明专利一种萜类化合物及其制备方法和用途中国ZL201310541796.72014-12-311555157成都中医药大学彭成、熊亮、彭芙、赵晓梅有权发明专利使用組成物 日本56804122015-01-16复旦大学朱依谆、刘新华、朱依纯有权发明专利The use of leonurine for the treatment of heart failure 欧洲21840632017-01-18复旦大学朱依谆、刘新华、朱依纯、侯爱君、孙逊有权发明专利一种二萜类化合物的晶型中国ZL201410326211.42016-05-252082586成都中医药大学、成都第
14、一药业有限公司彭成、熊亮、谢晓芳、周勤梅、郭力、刘昭华有权发明专利一种化合物及晶型及其制备方法与用途中国ZL201510232749.32016-09-212246345成都中医药大学、成都第一药业有限公司熊亮、彭成、周勤梅、郭力、刘昭华有权发明专利一种二萜类化合物及其制备方法和用途中国ZL201410326070.62016-09-212246855成都中医药大学、成都第一药业有限公司彭成、熊亮、谢晓芳、周勤梅、郭力、刘昭华有权发明专利一种益母草注射剂中国ZL200610150285.22011-12-14877812成都第一药物研究所有限公司刘仲义、吴大蓉、李长富、曾智辉有权发明专利一种盐
15、酸水苏碱化合物及含有该化合物的药物组合物中国ZL201210189617.32013-04-241183193浙江维康药业有限公司刘忠良、何仁财有权主要完成人情况表姓 名彭成排名1行政职务副校长技术职称研究员工作单位成都中医药大学 完成单位成都中医药大学对本项目技术创造性贡献：对科技创新一、二、三做出贡献，主要体现于：1、负责项目申报、总体设计、具体实施和总结提炼。2、首次提出并建立了“大中药、全产业链”多维评价的思路与方法，对益母草开展多维评价研究。3、负责组织实施了益母草品种资源、种植栽培研究及GAP基地建设。4、负责开展了益母草及其产品的药效物质和创新药物研究。5、负责组织实施了益母草注
16、射液等品种的二次开发研究、有效性及安全性评价。6、获得授权发明专利5项；出版相关学术著作2部；发表相关学术论文35篇，SCI收录7篇；培养相关博士后1名、硕博士研究生6人。姓 名朱依谆排名2行政职务院长技术职称教授工作单位澳门科技大学 完成单位澳门科技大学对本项目技术创造性贡献：对科技创新二和三做出贡献，主要体现于：1、从益母草中筛选出治疗心脑血管疾病的创新性药物成分-益母草碱，发现其具有明显的心脑血管保护作用并明确其可能机制及应用潜力。2、发现益母草碱能明显减少脑中风大鼠的梗死面积，提高神经功能评分；发现益母草碱具有显著的心肌保护作用，在急性期降低心肌梗死大鼠的梗死面积，减轻心肌损伤；在心衰
17、阶段，能提高心衰大鼠心功能和减轻心肌重构。3、揭示了益母草碱发挥心脑血管保护作用的分子机制，为将其开发成心脑血管保护的新药提供扎实的理论和实验依据。4、负责完成了益母草碱的临床前药代动力学及长期毒性等成药性研究。姓 名刘兴会排名3行政职务产科主任技术职称主任医师工作单位四川大学华西第二医院 完成单位四川大学华西第二医院对本项目技术创造性贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、牵头完成益母草注射液不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究及益母草注射液的药物经济学评价。2、参与完成益母草注射液用于产后出血（剖宫产、顺产）的多中心、随机、对照临床研究。3、益母草注射液临床研究的顶层设计。姓 名
18、王忠排名4行政职务处长技术职称研究员工作单位中国中医科学院中医临床基础医学研究所 完成单位中国中医科学院中医临床基础医学研究所对本项目技术创造性贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、设计并牵头完成益母草注射液不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究。2、明确了益母草注射液不良反应的性质、程度和分布。3、制定了益母草注射液临床风险最小化方案。4、参与完成益母草注射液的药物经济学评价。姓 名刘昭华排名5行政职务董事长技术职称其他工作单位成都第一制药有限公司 完成单位成都第一制药有限公司对本项目技术创造性贡献：对科技创新一和三做出贡献，主要体现于：1、组织人员建立益母草GAP基地。2、参与益
19、母草药效物质基础研究和创新药物成分发现研究。3、负责益母草注射液、益母草颗粒剂、益母草片剂的现代制药工艺研究、自动化生产研究以及质量保证体系研究。4、负责建立了益母草系列产品自动化生产和在线监测控制系统，建立了益母草产品的质量保障体系，实现了益母草临床所需的现代工业制造。5、组织实施益母草注射液的药学研究、药理学研究、临床前安全性研究、临床有效性研究、临床经济性评价、临床安全性研究及循证医学评价研究。姓 名李敏排名6行政职务无技术职称教授工作单位成都中医药大学 完成单位成都中医药大学对本项目技术创造性贡献：对科技创新一做出贡献，主要体现于：1、在四川首次成功实现了益母草野生变家种，保证了益母草
20、产品原料的稳定性和可持续利用。2、培育出益母草新品种“川益1号”。3、建立了涵盖益母草栽培技术、生产管理、采收加工、质量控制等关键生产环节的标准操作规程（SOP）。4、负责建立的益母草基地于2016年1月通过了国家SFDA的GAP认证。姓 名李幼平排名7行政职务无技术职称研究员工作单位四川大学华西医院 完成单位四川大学华西医院对本项目技术创造性贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、提出探索增补益母草注射液纳入WHO EML的目标，并严格按WHO EML申报材料的最新标准，周密顶层设计了项目总体框架、任务、目标。2、完成益母草全背景、益母草注射液防治产后出血、产后子宫复旧的系统评价/Met
21、a分析。3、完成WHO EML全套申报材料，英文版送WHO基本药物目录司，中文版用于益母草注射液国家医保的申请，已获批进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）。姓 名段涛排名8行政职务无技术职称教授工作单位上海市第一妇婴保健院 完成单位上海市第一妇婴保健院对本项目技术创造性贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、益母草注射液临床研究的顶层设计。2、参与设计并完成益母草注射液不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究及益母草注射液的药物经济学评价。3、参与完成益母草注射液用于产后出血（剖宫产、顺产）的多中心、随机、对照临床研究。姓 名熊亮排名9行政职务无技术职称研究员
22、工作单位成都中医药大学 完成单位成都中医药大学对本项目技术创造性贡献：对科技创新二和三做出贡献，主要体现于：1、负责益母草的物质基础研究和创新药物发现研究，从益母草中发现132个化合物，其中新骨架化合物2个，新化合物22个，详细深入地阐释了益母草的物质基础。2、从益母草中获得一系列创新药物成分，包括新颖的舒张主动脉活性成分、抑制血小板聚集活性成分、促凝血活性成分、收缩子宫平滑肌活性成分等。3、参与益母草注射液等产品的生产工艺、质量标准及二次开发研究。4、获得授权发明专利5项；出版相关学术著作1部；发表相关学术论文27篇，SCI收录8篇；获得本项目相关课题国家自然科学基金1项、中国博士后科学基金
23、1项。姓 名刘忠良排名10行政职务董事长技术职称其他工作单位浙江维康药业股份有限公司 完成单位浙江维康药业股份有限公司对本项目技术创造性贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、负责新建现代化GMP医药生产车间8204平方米，形成分拣、配料、制剂成型、包装自动化生产线。2、负责开展益母草分散片、益母草软胶囊的大生产及自动化生产研究，设备自动化提升改造，实现机器换人，使生产效率提高200%，节约生产成本10%以上，实现制药产业优化升级。3、在药品生产体系，全面推行五级质量保证体系的新管理理念。4、负责生产的产品获得3项发明专利和“益母草软胶囊”新药证书（国药证字Z20060262）。 主要完成
24、单位及创新推广贡献单位名称成都中医药大学排名1对本项目的创新推广贡献：对科技创新一、二、三做出贡献，主要体现于：1、针对益母草及其益母草中成药制剂亟待解决的科学技术难题，提出从“品种资源、物质基础、创新药物发现、中成药制剂、药品有效性、安全性和经济性”多方面进行多维评价研究，构建出“大中药、全产业链”多维评价和综合开发的理论、方法和实践体系。2、对益母草的种质资源、生长发育规律、栽培技术及SOP起草说明、GAP基地建立等进行系统而深入的研究，优选出了有效成分含量高且产量大的益母草品种，突破人工栽培技术，将野生益母草驯化为人工产业化种植栽培的中药作物，并在落后的凉山彝族自治州冕宁县建立了规范化益
25、母草GAP种植基地。3、培育出益母草新品种“川益1号”。4、对益母草及其产品开展深入的化学成分研究，共发现132个化合物，其中新骨架化合物2个，新化合物22个，已知化合物108个，超过了以往对益母草的历次研究，深入的阐明了益母草的物质基础。5、发现与益母草传统功效密切相关的多个创新性药效成分，包括显著舒张主动脉的二萜成分、收缩子宫的生物碱成分、抑制血小板聚集的萜类成分。6、对益母草及其产品进行了临床前有效性研究，通过动物离体和在体实验，阐明了益母草及其产品中生物碱和主要成分的缩宫止血作用和活血调经作用。7、获得授权发明专利5项；出版相关学术著作2部；发表相关学术论文44篇，SCI收录9篇；培养
26、相关博士后1名、硕博士研究生11人。单位名称成都第一制药有限公司排名2对本项目的创新推广贡献：对科技创新一和三做出贡献，主要体现于：1、在四川凉山彝族自治州冕宁县建立了全国唯一一个通过国家食品药品监督管理总局认证的益母草GAP基地。2、参与了益母草药效物质基础研究。3、研发并临床推广应用我国原创独家品种益母草注射液，该品种销售已连续6年位居妇科中成药的首位。4、完成益母草颗粒、益母草颗粒（无糖）、益母草片的药学研究，并生产及临床推广。5、组织实施益母草注射液的药学研究、药理学研究、临床前安全性研究、临床有效性研究、临床经济性评价、临床安全性研究及循证医学评价研究。6、建立益母草系列产品自动化生
27、产和在线监测控制系统，完善益母草产品的质量保障体系，实现了益母草临床所需的现代工业制造。整合益母草颗粒、益母草颗粒（无糖）、益母草片、益母草注射液等益母草制剂进行临床推广应用，打造了以益母草注射液为代表的国内妇科知名品牌。7、最近3年，创造经济效益10亿余元。单位名称澳门科技大学排名3对本项目的创新推广贡献：对科技创新二和三做出贡献，主要体现于：1、开展创新性药物益母草碱的药学研究。2、作为国家I类新药新药，目前正在中国、美国和澳大利亚申报临床试验。单位名称中国中医科学院中医临床基础医学研究所排名4对本项目的创新推广贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、设计、组织并完成益母草注射液临床安
28、全性研究，为益母草注射液临床的广泛、合理应用提供了科学的依据。2、明确了益母草注射液不良反应的性质、程度和分布，为进一步修改与完善药品说明书奠定了坚实基础。3、制定了益母草注射液临床风险最小化方案和措施，提高了临床合理用药水平。单位名称四川大学华西第二医院排名5对本项目的创新推广贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、牵头完成益母草注射液不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究及益母草注射液的药物经济学评价。2、参与完成益母草注射液用于产后出血（剖宫产、顺产）的多中心、随机、对照临床研究。单位名称四川大学华西医院排名6对本项目的创新推广贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、从199
29、6年开始先后支持建立卫生部中国循证医学中心，循证医学教育部网上合作研究中心，提供人员、编制、经费支持，建立国内首家、国际知名的循证医学与临床流行病学研究学科、平台、梯队，在国内外具有很高学术影响力。以此平台为基础，开展了益母草及其产品的循证医学研究。2、完成益母草全背景、益母草注射液防治产后出血、产后子宫复旧的系统评价/Meta分析。3、单位支持WHO 基本药物目录秘书处和卫生部国际合作司共同指定李幼平（第7主要完成人）担任WHO 基本药物目录相关委员会专家，并完成5届数十种基本药物评价、遴选和使用。以此为基础，提出探索增补益母草注射液纳入WHO EML的目标，并严格按WHO EML申报材料的
30、最新标准，周密顶层设计了项目总体框架、任务、目标。4、完成WHO EML全套申报材料，英文版送WHO基本药物目录司，中文版用于益母草注射液国家医保的申请，已获批进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）。单位名称浙江维康药业股份有限公司排名7对本项目的创新推广贡献：对科技创新三做出贡献，主要体现于：1、通过大量研究，摸索软胶囊胶皮的配方组成、内容物辅料配比，利用胶体磨粉碎、研磨技术、制备过程关键工艺参数控制等共性技术，解决了益母草软胶囊等中药软胶囊崩解时限延迟的共性问题。2、通过大量研究，摸索原辅料微粉化、原辅料配比、生产过程关键工艺参数控制等关键共性技术，解决了益母草分散片等中药分散片的“分散均匀性”共性问题。3、新建现代化GMP医药生产车间8204平方米，形成分拣、配料、制剂成型、包装自动化生产线。4、开展益母草分散片、益母草软胶囊的大生产及自动化生产研究，设备自动化提升改造，实现机器换人，使生产效率提高200%，节约生产成本10%以上，实现制药产业优化升级。5、药品生产体系全面推行五级质量保证体系的新管理理念。6、近3
