1、药品生产质量管理规药品生产质量管理规范（第二次征求意见稿）国家食品药品监督管理局电子版目录第一章 总则 1第二章 质量管理 1第一节 原则 1第二节 质量保证 1第三节 质量控制 2第四节 质量风险管理 3第三章 机构与人员 3第一节 原则 3第二节 关键人员 3第三节 培训 5第四节 人员卫生 5第四章 厂房与设施 5第一节 原则 5第二节 生产区 6第三节 仓储区 7第四节 质量控制区 8第五节 辅助区 8第五章 设备 8第一节 原则 8第二节 设计和安装 8第三节 维护和维修 9第四节 使用、清洁及状态标识 9第五节 校准 9第六节 制药用水 10第六章 物料与产品 10第一节 原则 1
2、0第二节 原辅料 11第三节 中间产品与待包装产品 12第四节 包装材料 12第五节 成品 13第六节 特殊管理的物料和产品 13第七节 其它 13第七章 确认与验证 14第八章 文件管理 15第一节 原则 15第二节 质量标准 16第三节 工艺规程 17第四节 批生产记录 18第五节 批包装记录 18第六节 操作规程和记录 19第九章 生产管理 20第一节 原则 20第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 21第三节 生产操作 21第四节 包装操作 21第十章 质量控制与质量保证 22第一节 质量控制实验室管理 22第二节 物料和产品放行 26第三节 持续稳定性考察 27第四节 变更控制 2
3、8第五节 偏差处理 28第六节 纠正和预防措施 29第七节 供应商的审计和批准 29第八节 产品质量回顾分析 30第九节 投诉 31第十一章 委托生产与委托检验 32第一节 原则 32第二节 委托方 32第三节 受托方 32第四节 合同 32第十二章 产品发运与召回 33第一节 原则 33第二节 发运 33第三节 召回 33第十三章 自检 34第一节 原则 34第二节 自检 34第十四章 术语 34第一章 总则第一条 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法和中华人民共和国药品管理法实施条例的规定, 制定本规范。第二条 药品生产应建立药品质量管理体系，包括影响药品质量的所有因素，是
4、确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和。第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。第四条 企业应诚实守信地遵守本规范。第五条 企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到本规范的要求。第二章 质量管理第一节 原则第六条 企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，
5、符合药品标准和规定的要求。第七条 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。第八条 企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第二节 质量保证第九条 质量保证系统是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。第一十条 质量保证系统应确保符合下列要求：1. 药品的设计与研发应考虑本规范的要求；2. 明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；3. 明确管理职责；4. 保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；5. 确保中间产品所需的
6、控制以及其它中间控制得到实施；6. 确保验证的实施；7. 严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；8. 只有经质量受权人批准，每批药品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，方可发运销售；9. 有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变；10. 制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。第一十一条 生产管理和质量控制活动的基本要素：1. 明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；2. 关键生产工艺及其重大变更均经过验证；3. 已配备所需的资源，至少包括：(1) 恰当的资质并经培训合格的人员；(2
7、) 足够的厂房和空间；(3) 适用的设备和维修保障；(4) 正确的原辅料、包装材料和标签；(5) 批准的工艺规程和操作规程；(6) 适当的贮运条件。4. 使用清晰准确的文字，制订相关设施的操作说明和操作规程；5. 操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；6. 生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；7. 能够追溯批产品历史的完整生产记录包括发运记录，应妥善保存、查阅方便；8. 尽可能降低药品发运的质量风险；9. 建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品；10. 审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的
8、原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。第三节 质量控制第一十二条 质量控制包括组织机构、文件系统和取样、检验、产品批准放行等。放行程序应保证完成必要及相关的检验，认定其质量符合要求后，方可使用或销售。第一十三条 质量控制的基本要求：1. 应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；2. 应有经批准的操作规程，用于对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查、检验及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以符合本规范的要求；3. 由质量控制部门批准的人员，按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样；4. 检验方法
9、应经过验证；5. 应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查；6. 物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；产品放行审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；7. 原辅料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。第四节 质量风险管理第一十四条 质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第一十五条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，保证产品质量。第一十六条 质量
10、风险管理应与存在风险的级别相适应， 确定相应的方法、措施、形式和文件。第三章 机构与人员第一节 原则第一十七条 企业应建立管理机构，并有组织机构图。质量管理机构应独立于其它机构，履行质量保证和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理机构可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第一十八条 质量管理机构应参与所有与质量有关的活动和事务，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理机构人员的职责不得委托给其它机构的人员。第一十九条 企业应配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和各项操作。应明确规定每个部门和每个岗位的职责，所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的
11、要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第二十条 不同岗位的人员均应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给具有相当资质的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。第二节 关键人员第二十一条 关键人员至少应包括企业负责人、质量受权人、生产管理负责人。关键人员应为企业的全职人员。质量受权人和生产管理负责人不得互相兼任。第二十二条 企业负责人企业负责人是质量管理体系的最高管理者，全面负责企业日常管理，为确保实现质量目标、执行本规范提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，确保质量受权人和质量管理部门独立履行其职责
12、。第二十三条 质量受权人质量受权人是企业质量保证系统的最高管理者，经企业法定代表人授权，负责质量管理活动的实施和监督。1. 资质质量受权人应具有药学或相关专业本科以上学历（或中级以上专业技术职称），具有五年以上药品生产质量管理实践经验，其中至少有一年药品质量管理工作经验，接受过与生产产品范围相关的专业知识培训。从事无菌药品、生物制品、血液制品、放射性药品等药品生产的，质量受权人还应具有相关的专业知识及工作经验等要求。2. 质量受权人应履行的主要职责：(1) 贯彻执行药品管理及相关法律、法规和技术要求，围绕企业质量目标，组织和规范企业药品质量管理工作；(2) 负责监督质量管理体系，确保其有效运行
13、； (3) 负责组织实施各项质量保证及质量控制工作；(4) 负责产品放行，确保每批放行的产品的生产、检验符合相关法律、法规及技术规范的要求；(5) 组织协调相关部门开展确认与验证、文件管理、委托生产及委托检验、产品发运与召回、自检等工作；(6) 参与技术改造、关键物料供应商选取、关键生产设备选用、关键岗位人员的确定等对产品质量有关键影响的活动，并从质量管理的角度提出意见，行使否决权；(7) 确保企业所有人员经过必要的上岗前培训和继续教育。第二十四条 生产管理负责人1. 资质生产管理负责人应具有药学或相关专业本科以上学历（或中级以上专业技术职称），具有三年以上从事药品生产的实践经验。2. 生产管
14、理负责人应履行的主要职责：(1) 确保药品按操作规程生产、贮存，以保证药品质量；(2) 确保严格执行工艺规程和生产操作相关的各种操作规程；(3) 确保生产记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；(4) 确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；(5) 确保完成各种必要的验证工作；(6) 确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排；(7) 协助建立和完善质量管理体系。第三节 培训第二十五条 企业应指定部门或专人负责培训管理的工作，应有经质量受权人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。第二十六条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容
15、应与每个岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。第二十七条 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。第四节 人员卫生第二十八条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。第二十九条 为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程，并通过管理手段确保人员卫生操作规程的执行。第三十条 企业应采取措施保
16、持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。第三十一条 企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。第三十二条 应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先对个人卫生、更衣等要求进行指导。第三十三条 任何进入生产区的人员均应按规定洗手、更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。第三十四条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十五条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食
17、，禁止存放食品、饮料、香烟和个人药品等非生产用物品。第三十六条 操作人员应避免裸手直接接触药品及与药品直接接触的包装材料和设备的表面。第四章 厂房与设施第一节 原则第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第三十八条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。第三十九条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。第四十条 应对
18、厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十一条 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十二条 厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。第二节 生产区第四十五条 为降低污染和交叉污染
19、，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性合理设计、布局和使用，并符合下列要求：1. 应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。2. 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作间应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口； 3. 生产-内酰胺结构类、性激素类药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；4. 生产高活性、高毒性、高致敏性的药品应使用专用
20、设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，其空气净化系统的气体排放应经净化处理；5. 非药用产品不得在药品生产厂房内生产。第四十六条 生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局，洁净级别分类见无菌药品附录。第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染
21、和交叉污染。口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。第四十八条 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。第五十条 各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避
22、免出现不易清洁的部位，应尽可能在洁净区外部对其进行维护。第五十一条 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清洁。第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。第五十五条 生产区应有适度的照明，应特别注意需要目视操作区域的照明控制。第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间
23、控制操作不得给药品带来质量风险。第三节 仓储区第五十七条 仓储区应有足够的空间，以存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温、湿度、光照），并进行检查和监控。第五十九条 高活性的物料或产品应储存在安全的区域。第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验
24、区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。如果采用其他方法代替物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。第四节 质量控制区第六十三条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。第六十四条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。第六十五条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高
25、的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。第六十七条 实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。第五节 辅助区第六十八条 休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第六十九条 更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。第七十条 维修车间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。第五章 设备第一节 原则第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护
26、必须符合预定用途，应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条 应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。第二节 设计和安装第七十四条 生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。第七十五条 药品的生产和控制应配备具有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第七十六条 选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类
27、设备成为污染源。第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。第三节 维护和维修第七十九条 设备的维护和维修不得影响药品质量。第八十条 应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。第八十一条 经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。第四节 使用、清洁及状态标识第八十二条 主要生产和检验设备都应有明确的操作规程。第八十三条 生产设备应在确认的参数范围内使用。第八十四条 已清洁的
28、生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。第八十五条 用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维修和维护情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第八十六条 生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、生产批号）；没有内容物的应标明清洁状态。第八十七条 应尽可能将闲置不用的设备搬出生产和质量控制区，有故障的设备应有醒目的状态标识。第八十八条 主要固定管道应标明内容物名称和流向。第五节 校准第八十九条 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。第九十条 应按照操作规程和校
29、准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条 衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。第九十二条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。第九十三条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。第六节 制药用水第九十四条 药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合中华人民共和国药典的相关要
30、求。第九十五条 饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合中华人民共和国药典的质量标准。第九十六条 水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十七条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。第九十八条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第九十九条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保温循环。第一百条 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含
31、其他供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。第六章 物料与产品第一节 原则第一百零一条 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合该药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。第一百零二条 所有物料和产品的处理，如接收、待验、取样、贮存、发放及发运均应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。第一百零三条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。第一百零四条 物料应从质量管理部门批准的供应商处采购，应对主要物料供应商进行质量审计或评估。第一百零五条 改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。第一百零六条 接收应有原辅料、与药品直接接
