1、第十章新药设计与开发概论药物化学武汉工程大学zhangxiulan10.1 引言Introduction10.2先导化合物的产生Lead compound discovery 10.3先导化合物的优化Lead compound optimization武汉工程大学zhangxiulan10.1 引言10.1.1新药研发新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点10.1.2药物分子设计Molecular Drug Design概念及内容10.1.3先导化合物Lead Compound武汉工程大学zhangxiulan新新武汉工程大学zhangxiulan 2、新药研发过程(1、制定研究计划,设
2、计实验方案并实施之,获得NCE(2、临床前研究,获得IND (investigational new drug 西药临床前22项(新药证书,25项中药临床前19项(新药证书,22项武汉工程大学zhangxiulan(3、临床试验(或临床验证,获得NDA (new drug approval Phase I: 20-30例健康受试者Phase II: 不少于100例典型患者Phase III: 不少于300例患者(4、上市后研究,临床药理一类试生产期,Phase IV: 2000例武汉工程大学zhangxiulan 3、新药研发涉及学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学
3、药理学毒理学药剂学制药工艺学武汉工程大学zhangxiulan4、新药研发特点:投周风利竞争激烈武汉工程大学zhangxiulan药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相武汉工程大学zhangxiulan10.1.2药物分子设计1、药物的基本属性(安全性、有效性、可控性,在一定意义上,由药物的化学结构所决定。2、药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理性的策略,构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。武汉工程大学zhangxiulan3、药物设计大致阶
4、段生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化武汉工程大学zhangxiulan4、药物分子设计由多学科相互穿插,交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学武汉工程大学zhangxiulan 10.1.3先导化合物Lead compound又称原型物(Prototype ,简称先导物(Lead ,是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。武汉工程大学zhangxiulanLead compoundsA武汉工程大学zhangxiulan10.2先导化合物的产生10.2.1天然生物活性物质1
5、0.2.2以生物化学为基础发现先导物10.2.3基于临床副作用观察产生先导物10.2.4基于生物转化发现先导物10.2.5药物合成的中间体作为先导物10.2.6组合化学的方法产生先导物10.2.7基于生物大分子结构和作用机理设计先导物10.2.8反义核苷酸10.2.9幸运及筛选发现的先导物武汉工程大学zhangxiulan10.2.1天然生物活性物质作为先导物天植物动物微生物海洋生物矿物武汉工程大学zhangxiulan 天新颖的结构类型(分子多样性独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂,作用强度不同武汉工程大学zhangxiulan青蒿素青蒿素Artemisinin
6、 黄花蒿Artemisia annula 蒿甲醚ArtemetherOOOO O OOO O OCH 3生物利用度较低抗疟复发率高青蒿素蒿甲醚疗效高,毒性低武汉工程大学zhangxiulan 喜羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptotheca acuminata 拓扑替康Topotecan NNOOOOHHONNOOOOHHON(CH 32羟基喜树碱水溶性较差,毒性大拓扑替康武汉工程大学zhangxiulan紫紫杉醇Taxol红豆杉Taxus 紫杉特尔TaxotereOAcO HOOCOC 6H 5OHOAcO OOH NOHOOAcO HOOCOC 6H 5OHOH
7、OOOH NOHOO紫杉醇紫杉特尔武汉工程大学zhangxiulan局可卡因Cocaine 南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因ProcaineNOOO OHH 2NOON可卡因普鲁卡因武汉工程大学zhangxiulan抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素武汉工程大学zhangxiulan 他美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin氟伐他汀FluvastatinHR 3OOOHOOR 2R 1HOCOOH OHF N1976年日本学者Endo 首先成功地从桔青霉菌中分离出美伐他汀武汉工
8、程大学zhangxiulan动蛇毒Bungarotoxin ,N 2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin ,溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin ,钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin ,钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物武汉工程大学zhangxiulan 10.2.2以生物化学为基础发现先导物从以酶:酶抑制剂受体:激动剂、拮抗剂离子通道:阻断剂、开放剂核酸:反义药物基武汉工程大学zhangxiulan1、从内源性活性物质发现先导物-5-羟色胺受体激动剂N HCH 2CH 2NR 1R 2RN HCH 2CH 2N(CH 32H 3CNHSO 2CH 2脑内5-HT 水平降低会引
9、起偏头痛变换结构以提高对5-HT 1受体选择性而产生激动活性5-HT 1激动剂舒马普坦(Sumatriptan 用于治疗偏头痛N HCH 2CH 2NH 2HO武汉工程大学zhangxiulan-COX 抑制剂吲N HNH 2HON HHONH 2OHO5-羟色胺 Serotonin 色胺酸 TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛 IndometacinCOX 抑制剂,胃肠副作用与花生四烯酸构象比较建立COX 活性部位模型武汉工程大学zhangxiulan2、从酶作用发现先导物-ACE 抑制剂A将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽,活化成Angiotensin II将Brad
10、ykinin 从羧基端水解掉二肽失活天然ACE 底物及一些肽类天然ACE 抑制剂每克分子ACE 含有一克原子Zn +武汉工程大学zhangxiulanACE的功能肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等武汉工程大学zhangxiulan布马立胺 Burimamide 口服无效选择性拮抗剂部分激动剂HNNH NSNHCH 3HNNH NS NH 2HN NN HNH 2S +HNNSNH 2NHHNNSNH 2NH HNNHNNH 2NHHN NNH 2武汉工程大学zhangxiulan10.2.3基于临床副作用观察产生的先导物R H CH 3CH 2CH 3CH(CH 32C(CH
11、32CH 2Phreceptor activityreceptor activity100200600.2510010002000400065000blocking武汉工程大学zhangxiulan异丙嗪的镇静作用NS CH 2CH(CH 3N +(CH 33NS CH 2CH 2CH 2N(CH 32ClNS CH 2CH(CH 3N(CH 32Promethazine 异丙嗪(抗过敏药Chlorpromazine 氯丙嗪(安定Thiazinamium 噻丙胺(支气管扩张武汉工程大学zhangxiulan格鲁米特的芳构酶抑制作用N HOOGlutethimide格鲁米特(抗癫痫N HOONH
12、 2Aminoglutethimide 氨鲁米特(抗雌激素武汉工程大学zhangxiulan10.2.4基于生物转化发现先导物磺百浪多息 ProntosilH 2NN N SO 2NH 2NH 2磺胺 SulfonilamideH 2NSO 2NH 2磺酰胺类药物武汉工程大学zhangxiulan 基于生物转化发现先导物抗氯胍 ProguanilClNHCNHCNHCH(CH 32NH NH环氯胍 CycloguanilClN NH 2NN H 2NH 3CCH 3乙胺嘧啶 PyrimethamineClNH 2NNH 2NC 2H 5武汉工程大学zhangxiulan保泰松的代谢活化NNOO
13、CH 2CH 2CH 2CH 3保泰松 PhenylbutazoneNNOOCH 2CH 2CH 2CH 3OH羟布宗 Oxyphenbutazone促尿酸排泄NN O OCH 2CH 2CHCH 3OHNN OOCH 2CH 2SO磺吡酮 Sulfinpyrazone(抗痛风药武汉工程大学zhangxiulan10.2.5药物合成的中间体作为先导物H 2NSO 2NHSNN磺胺噻二唑 SulfathiadiazoleH 2NCHNNHCNH 2S缩氨硫脲 ThiosemicarbazoneN CONHNH 2异烟肼 IsoniazidCH 3CONH CH NNHCNH 2S阿密硫脲 Ami
14、thiozoneN CONHNHCH(CH 32异丙烟肼 Iproniazid单氨氧化酶类抗抑郁药武汉工程大学zhangxiulan10.2.5组合化学Combinatorial chemistry同与武汉工程大学zhangxiulan 10.2.6反义核苷酸Antisense oligonucleotides能武汉工程大学zhangxiulan基碱基配对是反义核酸作用的基础武汉工程大学zhangxiulan 反制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应武汉工程大学zhangxiulanG T T C T A
15、G G TA C A T G A CA G A T C C A T G T A C T GmRNA反义核酸武汉工程大学zhangxiulan 10.2.7幸运发现的先导物抓青霉素的发现顺铂的发现联苯双酯的发现武汉工程大学zhangxiulan10.2.8筛选发现先导物随高虚武汉工程大学zhangxiulan10.3先导化合物的优化Lead optimization10.3.1先导物优化的一般方法10.3.2定量构效关系QSAR 10.3.3Topliss 决策法10.3.4前药的设计10.3.5软药10.3.6抗体导向酶催化前药武汉工程大学zhangxiulan10.3.1先导物优化的一般方法
16、剖类似物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生孪武汉工程大学zhangxiulan 剖裂物-简化复杂结构OHON HOH CH 3HH AB CDE DCB AHON CH 3HH AB D CH 3HON CH 2CH=C(CH 32H CH 3CNCH 3OOC 2H 5DAA NCH 3CH 3H 3CCOCH 2CH 3MorphineLevorphanolPentazocinePethidine Methadone武汉工程大学zhangxiulan剖裂物-简化复杂结构OO NH 3CO 2C CH 3OO NHOO H 2NNCocaineEucainePr
17、ocaine武汉工程大学zhangxiulan 类似物-局部结构变化同引合大改武汉工程大学zhangxiulan同系物变换Homology principleA同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation 交替alternation 翻转inversion武汉工程大学zhangxiulanGradation 顺序武汉工程大学zhangxiulan活性递增CH 3CH 3H N CONR102030405060708090100C1C2C3C4C5C6H 93C 4H 949C 3H 734C 2H 523CH 311H Duration of Anaesthesia (mi
18、nR 武汉工程大学zhangxiulan活性递增50100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6H O H C O 2R490C 7H 15410C 6H 13240C 5H 1198C 4H 924C 3H 712C 2H 58CH 3解痉活性R C7武汉工程大学zhangxiulanPAF-acether 同系物的抗凝作用OOO O -(C H 2n-C H 3PO N +O -O20040012006008001400100059111517193Chain length武汉工程大学zhangxiulanGABA 拮抗剂与GABA A 受体的亲和性NNN
19、 H 2(C H 2n-C O 2H10206030407050n=2n=3n=5n=4n=1武汉工程大学zhangxiulanAlternation武汉工程大学zhangxiulan氨基喹啉类的抗疟活性NOCH 3NH-(CH 2n-N(CH 322040608010045768910%Effectn武汉工程大学zhangxiulanInversionOHHOH NOHR+-i -C 4H 9+-C 4H 9+-i -C 3H 7+-C 3H 7+C 2H 5-+CH 3-+H 血压降低血压升高R武汉工程大学zhangxiulan引入烯键插烯原理(Vinylogy principle :插烯
20、物A-(CH=CHn -B ,A 、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可OCH 2CHOH 3CCO C HC HOHH 3CC O OH武汉工程大学zhangxiulan引入烯键在插烯物与原药物相比,通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大(共轭双键的反应性。插武汉工程大学zhangxiulan引入烯键NN OOC H 2CH 2C H 2CH 3保泰松 Phenylbutazone StyrylbutazoneNN OOC H 2C H 2CH 2C H 3作用相似,时间缩短武汉工程大学zhangxiulan合环和开环合药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改武汉工程大学zhang
21、xiulan合环和开环氧氟沙星 O floxacin培氟沙星 P efloxacinNOC O O HFNNH 3COC H 3NOC O O HFNNH 3C作用增强武汉工程大学zhangxiulan大基团的引入、去除或置换引在将稳定基团换以易变基团,可使作用限于局部或迅速代谢失活,减轻副作用引武汉工程大学zhangxiulan引入大基团往往造成生物活性很大变化Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH 2CH 2N +(C 3H 72CH 3CH 3COOCH 2CH 2N +(CH 33Diphenhydramine 苯海拉明Histam
22、ineCHOCH 2CH 2N(CH 32HNNNH 2武汉工程大学zhangxiulan在易变结构附近引入障碍基团,可稳定易变部位O xacillinM ethicillin ,NOC H 3O C H 3O C H 3R =NSC H 3C H 3C O O HH NORO甲氧西林苯唑西林武汉工程大学zhangxiulan将稳定基团换以易变基团,可使作用限于局部或迅速代谢失活,减轻副作用C H 3N H C O C H 2N (C 2H 52C O O C H 3C H 3N H C O C H 2N (C 2H 52C l T olicaine 托利卡因B utanilicaine 丁氯
23、卡因C H 3N H C O C H 2N (C 2H 52C H 3L idocaine 利多卡因中枢积蓄致惊武汉工程大学zhangxiulan引入极性或离子性基团,可限制药物分布NSC H 2C H N (C H 32C H 3NS C H 2C H N +(C H 33C H 3Prom ethazine 异丙嗪T hiazinam ium 噻丙胺抗过敏支气管扩张武汉工程大学zhangxiulan 改变基团的电性诱由于元素电负性的不同,分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共分子中存在的-共轭或p -共轭,由于电子的离域化而导致电荷的流动武汉工程大学zhangxiulan诱导效应(+I/
24、-I 负正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH 3, -CH 2R, -CHR 2, -CR 3, -COO -武汉工程大学zhangxiulan 共轭效应(+R/-R 同同同武汉工程大学zhangxiulan生物电子等排Bioisosterism19原子总数相同,电子总数相同,电子的排列状态相同的分子或原子团,叫做电子等排体Isosteres ,或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N 2CO, N 2O CO 2, NO 3-CO 32-武汉工程大学zhangxiulan 生物电子等排Bioisosterism1919武汉工程大学zhangxiulan氢化物置换规则Hydride
25、displacement theory从假武汉工程大学zhangxiulan Hydride displacement theoryC N O FNe NaCH NH OH FH - CH 2 NH 2 OH 2 FH 2 CH 3 NH 3 OH 3 CH 4 NH 4Si P SCl ArSiH PH SH ClH SiH 2 PH 2 SH 2SiH 3 PH 3SiH 4武汉工程大学zhangxiulan生物电子等排Bioisosterism19原子团中只有边界电子boundary electrons 或外围电子outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性
26、质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系武汉工程大学zhangxiulan 生物电子等排Bioisosterism50武汉工程大学zhangxiulanFriedmans BioisosteresI: II II IVV: -CH=CH-S-O-NH-(in aromatic ring武汉工程大学zhangxiulan 生物电子等排Bioisosterism70classical isosteres nonclassical isosteres武汉工程大学zhangxiulanclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH 3NH 2
27、OH Fb. Cl PH 2SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH 2-NH-O-S-Se-b. -COCH 2R -CONHR -CO 2R -COSR武汉工程大学zhangxiulanclassical isosteres3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N=b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. CSib. =C= =N += =P +=5. Ring equivalentsa. -CH=CH-S-b. -CH= -N=c. -O-S-CH 2-N
28、H-武汉工程大学zhangxiulannonclassical isosteres1. Hydroxy groupOH NHCOR NHSO 2R CH 2OH NHCONH 2NHCN CH(CN22. HalogenF ClBr I CF 3CN N(CN2C(CN33. Ether-O-S-4. Carbonyl groupCN NCNC CN C OC C CN CNS O SO OSO 2NR CONRCHCN 武汉工程大学zhangxiulannonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group OOOHNH N OOO N N OHCH 3N O OHNN N N H COOH SO 2NHR SO 3H PO(
