1、,第二章 制药过程质量控制体系,第二章 制药过程质量控制体系,药品质量控制体系 为了使药品达到各类药品标准、各法规文件规定的要求，所构建的由组织机构、程序、活动、能力和资源等组成的有机整体。生产过程质量控制是保证和提高药品质量的关键环节。,制药过程质量控制体系的主要组成部分,中华人民共和国药品管理法药品生产质量管理规范GMP药品非临床研究质量管理规范GLP 药品临床试验管理规范GCP药品经营质量管理规范GSP 中药材生产质量管理规范GAP中国药典及其他药物标准,第一节 质量控制体系概述,一、质量有关术语质量（quality）质量保证(quality assurance,QA)质量控制(qual
2、ity control,QC)质量体系(quality system)二、管理标准ISO9000（international organization for standardization）GB/T19000,（一）质量管理模式检测质量控制模式阶段建立质量控制系统模式阶段零缺陷质量管理模式阶段以人为本（二）过程控制系统过程PDCA(plan-do-check-action)质量螺旋曲线理论（三）质量体系及其要素质量体系要求：系统性、时效性、预防性、经济性、适合性质量体系要素：见GMP条款质量管理体系：质量控制、质量保证、质量工程,三、质量管理,制药过程质量控制体系的主要组成部分,中华人民共和
3、国药品管理法药品生产质量管理规范GMP药品非临床研究质量管理规范GLP 药品临床试验管理规范GCP药品经营质量管理规范GSP 中药材生产质量管理规范GAP中国药典及其他药物标准,第二节中华人民共和国药品管理法,中华人民共和国药品管理法是由人大常委会制定、修订的法律，是调整与药品管理相关的行为和社会关系的法律范畴，药品管理法对于加强药品监督管理，保证药品质量，保障用药安全，维护人们健康和用药的合法权益，具有极其重要的作用。,第三节 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs
4、Good Manufacturing Practice，GMP GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和 质量管理的基本准则,GMP是国际贸易药品质量签证体制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证一、GMP制度概述（一）GMP制度的由来GMP是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成,最
5、早的GMP是美国坦普尔大学6名教授提出的，仅作为FDA内部文件。反应停事件后，美国国会于1963年颁布为法令1969年，WHO建议各成员国的药品生产采用药品GMP制度并规定：出口药品必须按药品GMP要求进行，定期监督检查及出具符合药品GMP要求的证明1975年11月WHO正式颁布GMP。1977年，又再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规,GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药等各种污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法目前，全世界已有100多个国家和地区实行GMP管理制度。GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度（二
6、）GMP分类1从GMP适用范围分(1)国际组织制定和推荐的GMP如WHO的GMP，欧洲、自由贸易联盟的GMP，东南亚国家联盟的GMP等,(2)各国政府颁布的GMP，如中国、美国、日本等许多国家均制定颁布了本国的GMP(3)制药组织制定的GMP，如美国制药工业联合会、中国医药工业公司、瑞典工业协会等制定的GMP2从GMP制度性质分(1)作为法律规定、具有法律效应的GMP，如美国、日本、中国等国家，由政府或立法机关颁布的GMP,(2)作为建议性的规定，不具有法律效应的GMP，如我国医药工业公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP（四）我国的GMP 1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别
7、制定了GMP(试行)、中成药生产质量管理办法，这是我国制药工业组织制定的GMP，也是我国最早的GMP1988年，依法制定了我国法定的GMP。1992年，卫生部修订颁布了GMP,二、GMP的特点和内容GMP是药品生产过程质量管理实践中总结、抽象、升华出来的规范化的条款，目的是为指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生，保证优质生产合格药品。其覆盖面是所有药品、所有药品生产企业。因此，GMP一般具有以下特点1GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法各企业应结合本厂生产实际制定各种文件化程序，才能保证贯彻实施,2GMP的条款是有时效性的因为GMP条款只能依据该国、该地
8、区、现有一般水平来制定，采用目前可行的、有实际意义的方面作出规定GMP条款均需定期或不定期修订，这和制订药品标准类似，对目前有法定效力或约束力或有效性的GMP，称为现行GMP，或者现版GMP。新版GMP颁发后，前版GMP即废止,3GMP强调药品生产和质量管理法律责任 凡开办药品生产企业，必须向药品监督管理部门履行审批手续，其产品质量严格按GMP的要求，接受药品监督管理部门的监督4GMP强调生产过程的全面质量管理 凡能引起药品质量的诸因素，均须严格管理，强调生产流程的检查与防范紧密结合，且以防范为主要手段,5重视为用户提供全方位，及时的服务 按有关部门要求建立销售档案，并对用户信息反馈加以重视，
9、及时解决GMP的中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对影响药品生产质量的因素加强管理,从专业性管理的角度，GMP分两方面1.质量控制对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理2.质量保证对影响药品质量的，生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入，进行系统严格管理，以保证生产合格药品,从硬件和软件系统角度，GMP分为1.硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理2.软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺；记录、制度、方法、文件化程序、培训等
10、。可概括为以智力为主的投入产出,硬件部分必然涉及较多经费，以及该国、该企业的经济能力软件通常反映管理和技术水平问题用硬件和软件划分GMP内容，有利于GMP的实施许多发展中国家推行GMP制度初期，往往采用对硬件提出最低标准要求，而侧重于抓软件的办法，效果比较好从不同角度来讨论GMP的内容，可加深对GMP的理解。具体内容应以所执行的GMP条款为依据,三、GMP与ISO9000比较1GMP与IS09000相同点GMP与IS09000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；都是通过对影响产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的；都强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因
11、素；都是对生产和质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的2GMP与IS09000不同点,(1)性质不同绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力，而IS09000则是推荐性的技术标准。但随着竞争的不断加剧，ISO9000也可能演变成强制性标准(2)适用范围不同ISO9000标准适用于各行各业，而GMP只适于药品生产企业从全球产品质量认证的总体情况来看，绝大多数产品的生产企业均实行ISO9000认证，但国际对药品生产企业却依然采用GMP作为质量认证标准,GMP与ISO9000不是对立的，而是密切相关的：ISO9000标准系列是对各行各业具有普遍适用性的指导性标准；GM
12、P是具有较强针对性和可操作性的专用性标准。两者的指导思想是完全一致的四、中国药品生产质量管理规范（1998年修订）药品管理法规定：药品生产企业必须按GMP组织生产；药品监督管理部门按规定对药品生产企业是否符合GMP要求进行认证，对合格的发给认证证书,1998年,SFDA发布GMP1999年8月1月起施行1999年6月印发药品GMP的附录2002年12月发布修订的药品GMP认证办法2003年1月1日起施行,药品生产质量管理规范,共十四章，88条：第一章 总则（12）；第二章 机构与人员（37）：第三章 厂房与设施（830）；第四章 设备（3137）；第五章 物料（3847）；第六章 卫生（485
13、6）；第七章 验证（5760）；第八章 文件（6165）；第九章 生产管理(6673)；第十章 质量管理（7476）；第十一章 产品销售与收回（7779）；第十二章 投诉与不良反应报告（8082）；第十三章 自检（8384）；第十四章 附则（8588）。,（一）总则制定药品GMP的依据是药品管理法药品GMP是药品生产和质量管理的基本准则药品GMP的适用范围指药品制剂生产全过程，以及原料药生产中影响成品质量的关键工序。关键工序主要指精制、烘干、包装等工序医疗机构制剂许可证验收标准也参照药品GMP,（二）机构和人员 1药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员职责应明确2企业主管药品生产
14、管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任3有关生产、检验人员培训和考核规定,（三）厂房与设施为硬件，对药品生产过程的质量、产品质量的影响大，是药品生产企业建立质量管理体系，进行药品生产质量管理的基础1厂房设施总体设计与要求对药品生产企业厂址选择、厂区规划布局、厂房的设计要求必具有的设施等作出规定2药品生产洁净室(区)规定对药品生产洁净室(区)有关问题作出规定,(1)药品生产洁净室(区)空气洁净度洁净室区空气洁净度划分为4个级别，即100级；10000级；100000级；300000级。空气洁净级别不同的相邻房间之间静压差，应大于5帕
15、，洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压(2)洁净室区要求规定进入洁净室区的空气必须净化。应定期消毒，消毒剂品种应定期更换。温度应控制在1826，相对湿度应控制在4565。安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100级洁净室区内不得设地漏。10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域,(3)控制人流物流，防止交叉污染不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入，应有防止交叉污染措施。洁净室区内的人员数量要严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品(4)洁净室区称量室备料室和仓储室的取样室，空气洁净级别应与生产要求一致,
16、所有的设施光洁易于清洁,3产品厂房设施规定生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压。生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统并与其它药品生产区域严格分开避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开，独立的专用空气净化系统。激素类、抗肿瘤类化学药品生产应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。,强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统中药材和脏器制剂的制剂生产，必须与其前处理、提取、浓缩或脏器组织的洗涤处理，严格分开4仓储区、检验室、实验室、实验动物房的有房间、布局、设施等规定,（四）设备1总要求设备设计、选型、
17、安装应符合生产要求；易清洗、消毒或灭菌；便于生产操作和维修、保养；并能防止差错和减少污染用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，并有合格标志 2具体规定及管理规定,与药品直接接触的设备表面，不与药品发生化学变化或吸附药品制备、储存和分配纯水、注射用水应能防止微生物的滋生污染。其储罐和输运管道的材料应无毒、耐腐蚀；安装避免死角、盲角、定期清洗、灭菌与设备连接的主要固定管道应标明物料名称和流向生产设备应有明显状态标志，并定期维修、保养和验证检验设备要定期检验。设备仪器的使用维修、保养均应作记录，并有专人管理,（五）物料（原料、辅料、包装材料等）1物料购入、
18、储存、发放、使用应制定管理制度2物料购入 应从符合规定的单位购入。物料应符合国家药品、包装材料标准3物料储存规定待检、合格、不合格物料要严格管理，分别存放，并有明显标志。应按物料质量性能、不同属性分类储存。特殊管理药品及易燃、易爆及危险品储存保管，应严格执行国家有关规定,物料应按规定使用期储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后复验4药品的标签、说明书管理标笺说明书的内容、式样、文字必须与国家食品药品监督管理局批准的一致标笺、说明书应有专人保管，按品种规格专柜存放，凭批包装指令发放标笺要计数发放。发放、使用、销毁应有记录,（六）卫生1制定制度规程药品生产企业应有防止污染的卫生措施，
19、制定各项卫生制度，并由专人负责。车间、工序、岗位应制定清洁规程。药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次2生产区卫生规定生产区不得存放非生产物品及个人杂物。生产中的废弃物应及时处理更衣室、浴室厕所的设置不得对清洁室区产生不良影响。清洁室区应定期消毒。,3对工作服的规定工作服选材、式样及穿戴方式应与生产操作和洁净级别要求相适应，并不得混用无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及腰部，并能阻留人体脱落物不同洁净级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。100 000级以上区域的洁净工作服应在洁净室区内洗涤、干燥、整理,（七）验证证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或
20、系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动1范围药品生产验证；产品的生产工艺及关键设施、设备验证；当影响产品质量的主要因素发生改变，及生产一定周期后，应进行再验证。2程序,（八）文件（信息及其承载媒体）记录、规范、程序文件、图样、报告、标准(IS09000：2000)1药品生产企业生产管理和质量管理应有制度和记录范围2药品生产管理文件生产工艺规程；岗位操作法或标准操作规程；批生产记录。并明确上述文件的内容,3药品质量管理文件药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录4文件的要求及文件管理制度,（九）生产管理1防止药品生产随意性生产工艺
21、规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改2.防止生产中药品被污染和混淆的措施生产前应确认无上次生产遗留物。防止尘埃产生和扩散不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行防止物料、产品所产生的气体等引起的交叉污染。生产操作间、设备、容器应有状态标志。加强药材前处理管理,3批生产管理（1）定义批（batch）在规定限度内，具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号批号(batch number)用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史,批生产记录(batch record)一个批次的待包装品或成品的
22、所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况(2)各类药品批的划分原则注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的,冻干粉针以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的固体半固体(中西药)在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的液体制剂在灌装(封)前经最后混合的药液所生产的,中药液体制剂及膏滋、浸膏、流浸膏以灌装前经同一台混合设备，最后一次混合的药液所生产的连续生产的原料药在一定时间间隔内生产，在规定限度内的间歇生产的原料药由一定数量产品，经最后混合所得，在规定限度内的,(3)每批产品的生产管理应按产量和
23、数量的物料平衡检查批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，由操作人、复核人签字批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存3年清场记录应纳入批生产记录。产品应有批包装记录4工艺用水(包括饮用水、纯化水、注射用水)应符合质量标准，并定期检验,(十)质量管理1企业的质量管理部门受企业负责人直接领导，负责药品生产全过程的质量管理和检验2质量管理部门的主要职责(1)制定、修订内控标准、检验操规；取样留样的制度；仪器、设备、试剂等管理方法。以及质管、质检人员职责,(2)决定物料和中间产品的使用；决定成品发放；审核不合格品处理程序(3)对物料中间产品、成品进行
24、检验工作，出具检验报告，并评价其稳定性。监测洁净室区尘粒数和微生物数,第四节 药品质量标准,一、药品质量标准,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。,1.中华人民共和国药典，简称中国药典,2.药品标准（临床研究用药质量标准、暂行或试行药品标准、企业标准）,我国现行药品质量标准,GCP(Good Clinical Practice)药品临床试验管理规范（良好药品临床试验规范）1999.9.1GMP(Good Manufacture Prac
25、tice)药品生产质量管理规范 1999.8.1,GSP(Good Supply Practice)药品经营质量管理规范（良好药品供应规范）2000.7.1GLP(Good Laboratory Practice)药品非临床研究质量管理规范（良好药物实验研究规范）1999.11.1,GAP（Good Agriculture Practice,GAP）中药材生产质量管理规范AQC(Analytical Quality Control,AQC)分析质量管理,自2001年12月1日起施行的中华人民共和国药品管理法中第三十二条规定“药品必须符合国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。从2001年12月
26、1日起至2002年11月30日，国家药品监督管理局对药品管理法修订前按照当时实行的地方药品标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，经审查，对符合中华人民共和国药品管理法有关规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。,药品法第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂。,药典的性质,药典是一个国家关于药品标准的法典，和其他法令一样具有法律效力，作为法，具有权威性(本版药典收载的原料药及制剂均应按规定的方法进行检验，如需采用其他方法应将该方
27、法与其他方法作比较试验)、严肃性和普适性。收载的药物，临床需要，疗效较好，质量稳定；采用的分析方法以准确、可靠为前提，具有经典、稳重的特征，但药典方法又是不断前进的。,二、中国药典的内容与进展,药典：（Pharmacopoeia）是记载药品质量标准的典籍。一般由政府主持编篡，并颁布施行。我国药典收载疗效肯定的中、西药品和制剂，并规定其标准规格和检验方法，作为药品生产，检验供应，使用和管理的依据。中国药典：中华人民共和国药典原由国家卫生部药典委员会编篡出版，现由国家药品监督管理局药典委员会编篡，经国务院同意由国家药品监督管理局颁布执行。,（一）中国药典的沿革,建国以来，先后出版了八版药典，195
28、3、1963、1977、1985、1990、1995、2000和2005年版药典，现行使用的是中国药典（2005年版）。其英文名称是 Chinese Pharmacopiea，缩写为ChP（2005）。,中国药典英文版 临床用药需知 各年的增补本 药典注释（一部、二部）操作标准：中华人民共和国医药行业标准药品检验操作规程,第一部中国药典1953年版由卫生部编印发行。1953年版药典共收载药品 531种，其中化学药 215种，植物药与油脂类 65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。药典出版后，于1957年出版中国药典1953年版第一增补本。,第二部1965年1月26日
29、卫生部公布中国药典1963年版。1963年版药典共收载药品1310种，分一、二两部，各有凡例和有关的附录。一部收载中医常用的中药材446种和中药成方制剂197种；二部收载化学药品667种。此外，一部记载药品的“功能与主治”，二部增加了药品“作用与用途”。,第三部1979年10月4日卫生部颁布中国药典1977年版自1980年1月1日起执行。1977年版药典共收载药品1925种。一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及一些单味药材制剂等882种，成方制剂（包括少数民族药成方）270种，共1152种；二部收载化学药品、生物制品等773种。,第四部中国药典（1985年版）198
30、6年4月1日起执行。该版药典共收载药品1489种。一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，中药成方207种，共713种；二部收载化学药品、生物制品等776种。第一部英文版中国药典1988年正式出版。,第五部1990年12月3日卫生部颁布中国药典1990年版自1991年7月 1日起执行。这版药典分一、二两部，共收载品种1751种。一部收载784种，其中中药材、植物油脂等509种，中药成方及单味制剂275种；二部收载化学药品、生物制品等967种。与1985年版药典收载品种相比，一部新增80种，二部新增213种（含1985年版药典一部移入5种）；删去澳种（一部3种，二部22种）；对药品名称，根据
31、实际情况作了适当修订。药典二部品种项下规定的“作用与用途”和“用法与用量”，分别改为“类别”和“剂量”，另组织编著临床用药须知一书，以指导临床用药。有关品种的红外光吸收图谱，收入药品红外光谱集另行出版，该药典附录内不再刊印。,第六部中国药典1995年版自1996年4月1日起执行。这版药典收载品种共计2375种。一部收载920种，其中中药材、植物油脂等522种，中药成方及单味制剂398种；二部收载1455种，包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。一部新增品种142种，二部新增品种499种。二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品法定通用名称不再列副名。编制出
32、版药品红外光谱集第一卷（1995年版）。临床用药须知一书经修订，随中国药典1995年版同时出版，经卫生部批准，其中的“适应征”和“剂量”分作为药政和生产部门宣传使用和管理药品的依据。,第七部中国药典（2000年版）2000年 7月 1日起正式执行。共收载药品 2691种，其中一部收载 992种，二部收载 1699种。一、二两部共新增品种 399种，修订品种 562种。本版药典的附录作了较大幅度的改进和提高，一部新增附录 10个，修订附录 31个；二部新增附录27个，修订附录32个。二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，对统一、规范药品标准试验方法起指导作用。现代分析技术在
33、本版药典中得到进一步扩大应用。,第八部中国药典（2005年版）分三部，一部包括中药材、中药饮片、中药提取物、中药成方及单味制剂；二部包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、辅料等；三部为生物制品。,1，确定了“科学、实用、规范”编篡原则。2，分为三部，首次将中国生物制品规程纳入其中。3，共收载药品 3214种，新增品种525种。其中一部收载 1146种，二部收载 1967种,三部收载 101种。4，本版药典的附录作了较大幅度的改进和提高，一部新增附录 12个，修订附录 48个；二部新增附录13个，修订附录65个；三部新增62个，修订78个，删除1个。2000版二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，对统一、规范药品标准试验方法起指导作用。,（二）2005年版中国药典进展,5，现代分析技术在本版药典中得到进一步扩大应用。一部采用TLC法作鉴别、检查的品种已达1523种，收
