1、临药理,1,抗菌药物的临床药理学,不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用,患者 病原菌 抗菌药物相互关系,2.,ch,ico u DP.Am J Man g Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.rend rf H,Holl nste,t al.J Anti icrob Chemother.2000;46:733-739.克手册17版：1 69,药代动力学（PK）,抗菌药物,敏感性(PD),病原菌,患者防御 系统,患者,治疗作用/不良反应,耐 药,感 染,人群(研究对象)：一般人群：健康受试者(男女各半，18-45岁)；特殊生理：老年人(65岁)、儿童(新生儿)、孕妇、肥
2、胖人群等；病理：适应症患者肝功能 减退、肾功能 减退、危重感染原因：不同生理或病理状态会影响抗菌药物的PK特征,抗菌药物药代动力学研究,PD:关注蛋白结合率,蛋白结合率(PB)：药物与血浆蛋白结合的比 率，具饱和、可逆和竞争性,CB,CUB,Plasma or Serum,CUB,CB,Infection Site,Effect,肺、脑、骨、皮肤软组织,Barrier,PD:关注蛋白结合率,与药物结合的蛋白：白蛋白为主少量和球蛋白游离药物：未与血浆蛋白结合的药物感染部位游离药物浓度的影响因素：体内蛋白的变化屏障的变化，炎症药物的分子大小药物的亲水亲脂性药物的离子化,吸收、分布、代谢、排泄（AD
3、ME过程）孕妇,新生儿 乳妇 老年人,肾功能减退 肝功能损害,特殊生理及病理状态下的抗菌药物应用,药物,细菌,人体,6,新生儿 乳妇老年人,肾功能减退 肝功能损害,特殊生理状态下的抗菌药物应用吸收、分布、代谢、排泄（ADME 过程）孕妇,药物,细菌,人体,临药理,7,脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白,蛋白、肾功能等均见减低或减退。组织器官萎缩，生理机能减退易患细菌性感染，常较严重不良反应发生率高于年轻人抗菌药物给药方案不同于一般治疗量,抗菌药物在老年人中应用,剂量 间隔,临药理,8,老年人的药动学特点,对吸收的影响,胃粘膜萎缩、胃酸分泌减
4、少、胃液,pH,药物离子化、溶解度发生改,氨苄西林酯，头孢呋,变，胃酸 辛酯等吸收胃肠血流量,粘膜表面具功能细,胞数口服药物吸收肌肉萎缩，体力活动局部血流,量,肌注药物吸收,临药理,9,对分布的影响,临药理,10,体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量（61%53%），去脂肪组织（lean body mass 如肌肉）（19%12%），脂肪（20%38%），使水溶性 药物Vd,脂溶性药物Vd心输出量以每年1递减，局部血流量 分布血浆蛋白逐渐减少（20%），药物游离浓度,易分 布至组织体液中,老年人的药动学特点,对代谢的影响,临药理,11,老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、清除减少，65岁较
5、25岁者减少4045肝微粒体酶活性老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多个体差异大，与年龄之间的关系需进一步 研究,老年人的药动学特点,对排泄的影响,临药理,12,经肾排泄者多：氨基糖苷类aminoglycoside、内酰胺类-Lactams等正常人肾小球滤过率（glomerular filtration rate GFR）随年龄而，2050岁间每年降低0.4ml/min，50岁 1.0ml/min，90岁较20岁50%以上GFR同时肾小管分泌功能及再吸收功能肾功能改变应以GFR为准，老年人肌肉减少，Cr生成Cr测定可为假象，应测Ccr老年人自肝胆系统排泄功能,老年人的药动学特点,老年对抗菌药物总
6、清除率的影响,总清除率降低者,无明显影响者,庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,万古霉素甲硝唑,氨曲南 异烟肼 利福平,临药理,13,注：头孢曲松的 总清除率为降低和无明显影响者 均有,14,15,常见感染,常见病原菌临床表现,肺、支气管感 染、尿感、胆系感染、败血 症、心内膜炎 前列腺炎、伪 膜性肠炎、术 后各种感染,大肠埃希菌、肺炎克 雷伯菌、流感杆菌、产气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等革兰 阴性杆菌，其次葡萄 球菌、肠球菌肺炎球 菌、草绿色链球菌等；真菌、厌氧菌,不典型，常出 现非特异性症状，有报道30%40%伴严重感 染时无发热，早期诊断困难，致易贻误诊治,临药理,16,老年人感染特点,尽量
7、避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给 药方案；氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素：TDM(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)毒性低的内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等，主要 自肾排出，肾清除老年患者减少，需根据Ccr减量。头孢唑林t1/2 64y 189min，年轻人94min，青霉素G延长2倍以上，尤其高龄患者可按轻度肾功能减退患者减量宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂,老年人抗菌药物应用原则,临药理,17,抗菌药物在孕妇中的应用,临药理,18,19,T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细 胞和特异性抗体；黄体酮、甲胎蛋白
8、、皮质醇等 有潜在免疫抑制的激素水平孕妇感染机会增多 有报道62.5%孕妇使用各种药物，平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药,物在孕妇和胎儿的药理临学药理特点用药,抗菌药物在妊娠期患者中的应用,吸收,分布,早孕反应口服药吸收减少中期子宫对胃肠道的压迫口服药吸收减慢，Cmax延迟到达，生物利用度改变不大血浆容量增加50%，体重1020%，血浆 蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较正常人 为低。高蛋白结合率药物游离浓度胎儿 体内药物浓度毒性反应,妊娠期药动学改变,临药理,20,代谢,肝脏负荷，高雌激素水平胆汁淤积排泄减缓肝损害。如静滴四环素2g/日时，严重
9、肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化 物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上血清转氨酶者10，亚临床型肝毒性1015），避免应用具肝毒性药物。,妊娠期药动学改变,临药理,21,消除,血流 2530%，肾小球滤过率25 50、肌酐清除率均 主要通过肾排出 药物清除加快，血药浓度降低。但妊 娠毒血症、肾病变者t1/2Ke,使药物在 体内积聚。由于分布和消除的特点，妊娠期间用药剂量略高于一般常用量。,妊娠期药动学改变,临药理,22,TMP甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 金刚烷胺,后期避免用,磺胺药 氯霉素,四环素类 喹诺酮类 氨基糖苷类 红酯化物 万古霉素（异烟肼）磺胺TMP 呋喃妥因 碘苷阿糖腺苷,早期避免用
10、全期避免用,全过程可用,青霉素类 头孢菌素类其他内酰胺类 大环内酯类（除酯化物外）林可霉素 磷霉素,权衡利弊慎用氨基糖苷类 异烟肼 氟 胞嘧啶酮 康唑,临药理,23,妊娠期抗菌药物的选用,A级：在孕妇中研究证实无危险性安全使用B级：在动物生殖性研究未见到对胎儿的影响，人类研究资 料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性慎用C级：动物研究有毒性，人体研究资料不充分，但用药时可 能受益大于风险的权衡利弊D级：有对胎儿造成伤害的明显证据，但仍可能受益多权 衡风险，严密观察X级：对人类致畸，危险性大于受益禁用,FDA对药物的妊娠危险性分级,临药理,24,常,临药理,25,见 抗 菌 药,物 的 分
11、级,吸收、分布、代谢、排泄（ADME 过程）孕妇,新生儿乳妇 老年人,肾功能减退 肝功能损害,抗菌药物在新生儿中的应用,药物,细菌,人体,临药理,26,抗菌药物在新生儿的应用新生儿与年长儿有不同的生理、代谢过 程，影响抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等随日龄的增长变化迅速需按日龄变化调整给药方案,临药理,27,酶系统不足或缺乏：抗菌药物体内代谢重大 改变,如氯霉素肝脏葡萄糖醛酸转移酶作 用下与葡萄糖醛酸结合而灭活；红细胞中葡 萄糖6磷酸脱氢酶缺乏溶血（磺胺、呋喃）细胞外液容积较成人为大：占体重35，排泄缓慢，半减期增长早产儿容积成熟 儿Cmax不同,新生儿期生理和药理特点,临药理,28,
12、血浆蛋白与药物结合能力弱：血中游离药物浓度高于成 年人或年长儿，磺胺与胆红素竞争血浆蛋白结合位置，游离胆红素沉积至某些组织，脑性核黄疸肾功能发育不全 主要肾排出抗菌药物减少，易致毒性 反应（氨基糖苷类、青霉素类剂量过高,CNS反应）,新生儿期生理和药理特点,临药理,29,其他 网状内皮系统未发育完全，免疫功能低，白细胞吞噬能力低，淋巴结局限细菌能力差，易感染。新生儿组织对化学性刺激耐受性较差，不宜肌注。哺乳对乳儿的影响 氟喹诺酮类对骨 发育的影响,新生儿期生理和药理特点,临药理,30,临药理31,新生儿应用抗菌药物后可能发生的 不良反应,药物剂量较按Kg体重计算者略高（Vd及体表面积大，血浓度
13、相对低），给药间期较成人及年长儿长（肾排 出，t1/2）上述情况主要适用于青霉素类，头孢菌素 类等内酰胺来等毒性低者，较年长儿减量避免应用毒性大的抗菌药物：氯霉素、磺胺、氨基糖 苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类确有指征在 血药浓度监测下应用,抗菌药物在新生儿应用时需注意,临药理,32,新生儿不宜用喹诺酮类不宜肌注给药体重和组织器官的成熟与日俱增，随日龄增长调 整给药剂量和方法,抗菌药物在新生儿应用时需注意,临药理,33,吸收、分布、代谢、排泄（ADME 过程）孕妇新生儿乳妇老年人,肾功能减退 肝功能损害,抗菌药物在乳妇中的应用,药物,细菌,人体,临药理,34,乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响
14、取决于：药物分泌至乳汁中量的多少乳儿可自乳汁中摄入的药量大多数情况下母乳中药物含量1给药量,哺乳期抗菌药物的应用,临药理,35,乳汁药物浓度母体血清药物浓度25%100%者,抗菌药物在乳汁中的浓度,脂溶性及弱碱性药物在乳汁中浓度较高分子量小易进入乳汁,临药理,36,乳汁药物浓度母体血清药物浓度25者,抗菌药物在乳汁中的浓度,临药理,37,抗菌药物对乳儿的潜在不良反应,潜在不良反应抗菌药物,临药理,38,过敏反应,肠道菌群改变（腹泻）,内酰胺类、磺胺药全部抗菌药物，尤其在乳儿中 生物利用度低者,骨髓抑制,氯霉素,影响牙齿和骨骼发育,四环素类,肠蠕动增加,大环内酯类,假膜性结肠炎,克林霉素,治疗哺
15、乳期患者时应避免使用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳,哺乳期抗菌药物的应用原则,临药理,39,吸收、分布、代谢、排泄（ADME 过程）,孕妇 新生儿乳妇,老年人肾功能损害肝功能损害,不同生理状态,肾功能减退时抗感染药物的应用,药物,细菌,人体,临药理,40,对清除过程影响最大分布过程相应变化吸收过程在严重肾功能减退者受影响,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临药理,41,对吸收的影响,肾功能衰竭时吸收速率及程度均一般情况差口服或肌注者均减少宜静脉给药,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临药理,42,对分布的影响,肾功能减退时抗菌药物的药动学水肿等
16、因素可使细胞外液，Vd小肠对氨基酸的吸收障碍血浆 蛋白药物流离部分,Vd致血药浓度较正常肾功能者略低,临药理,43,对代谢的影响,肾功能减退时抗菌药物的药动学肾功能减退时经肾排出代谢物减少大多代谢物抗菌活性降低，可具毒 性，致毒性反应发生机会增多多数药物的代谢过程肾功能时的 影响尚不清,临药理,44,对消除的影响,总清除率常数 Ke=Kr+Knr,Kr远Knr者，Kr时Ke明显Knr远Kr者，Kr时Ke不明显Ke t1/2（t1/2=0.693/Ke),血药浓度，毒性，自肾主要排出的药物，t1/2明显，毒性反应增加,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临药理,45,肾功能减退时剂量调整根据肾功能损害
17、程度抗菌药物对肾毒性的大小药物体内过程，即药动学特点抗菌药物经血透或腹透的清除情况血药浓度监测结果,临药理,46,肾功能减退时抗菌药物的应用原则,临药理,48,按原治疗剂量,肾功能减退时抗菌药物的应用,重度肾功能减退时减量,肾功能减退时抗菌药物的应用,剂量适当减少者,肾功能减退时抗菌药物的应用,临药理,50,剂量需显著减者,肾功能减退时抗 菌药物的应用,主要经肾排泄且具肾毒性者,临药理,51,不宜应用者,肾功能减退时抗 菌药物的应用,其他毒性：四环素类可加重氮质血症呋喃类和萘啶酸可在体内明显积聚，产生神经系统 毒性,临药理,52,据肾功能损害程度调整,内生肌酐清除率最具参考价值，与肾小球滤 过
18、率呈平行关系血肌酐值有一定的参考价值 176.8mol/L，肾小球滤过率为正常50 肾损早期：Cr正常，肾小球滤过率为正常5075肾损后期：滤过率低于正常25 时，其略降低，可致Ccr仍呈比 例下降,肾功能减退时给药方案的调整,临药理,53,Ccr(男)=(ml/min),x,标准体重(kg)72,Ccr(女)=ml/min,140-年龄 血肌酐值(mg/dl)Ccr(男)x 0.85,根据内生肌酐清除率调整剂量缺少Clcr时，可按下式计算（可靠性差于直接Clcr者）主要用于氨基糖苷类抗生素；剂量按表推算,临药理,54,根据血药浓度监测结果制订个体化给药方案对毒性大的氨基糖苷类抗生素、万古霉素
19、、去甲万古霉 素、氯霉素等为理想调整给药方案的方法可按峰谷浓度法调整，简便易行，仅 作粗略估计按药动学方法计算给药剂量及间隔，较为准确，但较复杂,临药理,55,按峰谷浓度调整给药方案,临药理,56,肝功能减退,孕妇 新生儿乳妇 老年人肾功能减退,不同生理状态,抗感染药物在肝功能减退时的应用吸收、分布、代谢、排泄（ADME 过程）,药物,细菌,人体,临药理,57,肝小叶累及,代谢影响明显,门脉区累及,影响不明显（胆汁性肝硬化）,药物对肝酶的影响：肝功受损时，对酶诱导减少，血浓度较正常人为高,肝损害部位不同对代谢程度不同,临药理,58,肝功能严重失代偿时始产生药动学改变肝自身清除能力如急肝，肝实质
20、损害时肝硬化门脉高压侧枝循环，药物经肝代谢、解毒肝病时药物与蛋白质亲和力,蛋白合成,药物流离者大量腹水时细胞外液，水溶性药物Vd门脉高压胃肠道粘膜瘀血、水肿伴慢性炎症增厚，服吸收药物量,临药理,59,某注射液在肝功能减退受试者中的药,代动力学研究,60,Child-Pugh肝功能异常程度积分与分级,A级56分，B级79分，C级为1015分,人口统计学资料（n=12）,结果,原药药时曲线,注：左图为常数坐标图，右图为半对数坐标图；A：肝功能减退者,B：健康受试者中度肝功能减退者(A组)和健康受试者(B组)单剂静脉滴注500mg后原药的平均血药浓度-时间曲线63,代谢物M2 药时曲线,注：左图为常
21、数坐标图，右图为半对数坐标图中度肝功能减退者(A组)和健康受试者(B组)单剂静脉滴注500mg后代谢物M2的平 均血药浓度-时间曲线,原药尿排出,注:尿浓度、尿排出量和尿排出率的单位分别为:g/mL、mg和%,代谢物 M2尿排出,注:尿浓度、尿排出量和尿排出率的单位分别为:g/mL、mg和%,原药药动学参数（非房室模型）,67,算术均数比值,几何均数比值,参数T1/2CmaxAUC0-48.75h AUC0-Vd CLMRT0-Vss,肝功能不全对原药药动学参数的影响,68,中度肝功能减退及肾功能减退对原药 非房室药动学参数的影响,在中度肝功能减退的基础上，伴随肾功能减退使得AUC0-t 和A
22、UC0-分别为健 康受试者的2.24和2.54，Cmax为健康受试者的1.55，T1/2和CL分别为2.27和 0.49,肝病者仍可慎用，必要时减量：药物主要由肝脏清除肝功时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物，如红霉 素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等肝病时宜避免应用：主要经肝或相当量经肝清除或代谢肝功时清除或代谢物形成减少，可致毒性反应者，如氯 霉素、利福平、红霉素酯、氨苄酯、异烟肼、两性B、四环 素、磺胺、酮康唑、咪康唑,肝病时抗菌药物应用原则,临药理,70,严重肝病时减量应用：药物经肝、肾两途径清除，肝功时血浓度，同时有肾病时血药浓度明显，脲基青霉素（美洛西 林,阿洛西林、哌拉西林等
23、）；头孢类：头孢哌酮、头孢曲松等肝功减退时不需调整剂量：药物主要由肾排泄氨基糖苷类、青霉素G、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多粘 菌素类、达托霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、米卡芬净,肝病时抗菌药物应用原则,临药理,71,肝功能试验不能作为调整给药方案的依据参考：肝功能时对药物动力学的影响肝病时应用该类药物发生毒性反应的可能性,肝病时抗菌药物应用原则,临药理,72,当时分离菌的敏感性感染的部位感染的严重程度患者的生理和病理状况吸收、分布、代谢、排泄安全性（不良反应、药物过敏史、发生继发感染的可能性等）药物的费用药物的供应,抗菌药物选用的一般根据,临药理,73,不要忘记掌握内容！,临药理,74,抗菌药物病原菌人体三者间的相互关系抗菌药物的ADME过程特点，尤其是分布和消除特 点抗菌药物在不同生理状态人群中，尤其是老年人中的ADME过程特点抗菌药物在不同病理状态人群中，尤其是肾功能减退 患者中ADME过程特点抗菌药物TDM指证,谢谢!,Thank you for your attention,临药理,75,
