1、中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识全文2020中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识(全文)靶向治疗是乳腺癌系统治疗的标准手段之一。对人表皮生长因子受体 2 ( human epidermal growth factor receptor 2 z HER2 )、哺乳动 物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin , mTOR )- 磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase , PI3K )-蛋白 激酶B ( protein kinase B , AKT )、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent
2、 kinase , CDK ) 4/6、多聚二磷腺苜酸核糖聚合 酶poly ( ADP-ribose ) polymerase , PARP 等通路抑制剂的深入 研究已使多种靶向药物获批用于乳腺癌临床实践。尽管普遍认为靶向 治疗相对于化疗存在高特异性、低毒性的优势，但靶器官外正常信号 通路的阻断，以及可能存在的脱靶效应等，仍使得部分患者可能因治 疗发生不良反应，并影响患者治疗时长和生存预后。不良反应的预防 和管理对药物的规范化应用，以及避免依从性不足导致的疗效低估极 为重要，因此，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组及中国乳腺癌靶 向治疗药物安全性管理共识专家组讨论起草了中国乳腺癌靶向治疗 药物安
3、全性管理专家共识，旨在为临床医师的乳腺癌靶向治疗用药 决策与全程管理提供参考。1背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2015年，中国新发乳腺癌病例约 27万例，因乳腺癌致死患者约7万例1】。近年来，有关乳腺癌分子 生物学和细胞生物学的研究逐步揭示了其发病和进展过程中的重要信 号通路，相应的靶向治疗药物如HER2抑制剂，如大分子单抗类曲妥 珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1 ）,以及小分子酪氨 酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor , TKI）拉帕替尼、奈拉替 尼、毗咯替尼等逐步应用于临床。另外，mTOR-PI3K-AKT通路抑制 剂，如依维莫司、alpel
4、isib # CDK4/6抑制剂帕博西尼、PARP抑制 剂奥拉帕尼等也在国内外相继获批。新的靶向治疗药物给患者带来了 更多的治愈和生存希望，但同时也使部分患者可能因治疗发生不良反 应。靶向药物的不良反应与传统化疗不同,同时由于靶点和通路的差 异，不同靶向药物的不良反应谱不尽相同。如何有效地预防和管理治 疗相关的不良反应，成为临床医师关注的重点之一。由于拮抗靶点的差异，乳腺癌靶向治疗中的常见不良反应与药物 类型密切相关（表1 ）。2不良反应管理的总体原则2.1不良反应的预防患者筛选、治疗方案决策及密切监测可协助不良反应的预防。选择合 适患者时，应排除该类型不良反应相应的高风险人群，避免具有协同
5、损害效应的联合治疗方案,并按照设定的时间点密切监测相应的实验 室和临床指标变化。22不良反应的处理原则由于治疗靶点的差异，不同靶向治疗的不良反应谱往往不同。明确每 种靶向药物对应的常见不良反应高发人群、发生时间、持续时长和预 后转归，加强宣教对于高风险患者的高风险时段密切关注，并及时给 予对症处理，中度至重度不良反应时及时暂停或终止给药。对重症患 者应及时给予专科会诊，与血液科、消化科、心内科等多学科专家之 间保持密切合作在临床操作中具有重要意义37】。3不良反应处理细则(按器官/系统分类)3.1血液系统不良反应乳腺癌靶向治疗的常见血液系统不良反应包括贫血、中性粒细胞减少 症和血小板减少症等。
6、抗HER2靶向药物中，曲妥珠单抗和帕妥珠单 抗治疗患者的血液学毒性较为少见，3级以上的血液学不良反应发生 率均1% ,但与化疗联合时发生率升高込39。T-DM1最为常见的 则为血小板减少症。此外，PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗的血 液学毒性也较为常见(表1 ) 25】。3.1.1血小板减少症T-DM1是曲妥珠单抗和美坦新的偶联物，在早期及晚期乳腺癌的应用 都得到了国际指南的推荐。在早期乳腺癌新辅助治疗后存在残留病灶 的患者中辅助应用可以显著提高患者的3年无侵袭性疾病生存率(invasive disease-free survival ,iDFS )( 77.0%88.3% ,HR二0.
7、5 , PvO.OOO 1 ),降低50%的复发风险，同时也是晚期乳腺癌二线标准 治疗方案。研究发现，其在使用中会出现血小板减少症的不良反应， 在全球人群中，T-DM1治疗患者所有级别的血小板减少症发生率为 25.0%31.0% , 级发生率为2.0%15.0% ;在亚洲人群中，这一 不良反应的发生风险更高,所有级别发生率达52.5%69.8% , 3级 发生率为29.8%45.0% 仔20。中国人群的血小板减少症发生率与 既往研究中的亚洲人群类似，应予以警惕。T-DM1相关血小板减少症 的机制尚未阐明，但目前基础研究认为可能与巨核细胞内吞T-DM1 相关，内吞可能依赖或不依赖巨核细胞表面的F
8、cyRUa受体内吞后在 细胞内释放的DM1影响巨核细胞的分化，最终导致巨核细胞成熟障 碍和产生血小板功能损伤有关140。血小板计数降低通常是一过性 的,可在下一次计划用药前恢复至0或1级。血小板计数的最低点通 常发生在治疗后的第8天42。尽管亚洲人群较欧美人群的血小板减 少症的发生率和严重程度更高，但并未造成临床显著性出血风险的增 加。但在硏究中发现，少数患者在经过多个疗程治疗后，或是曾出现 过血小板减少恢复后继续用药，这些患者可能存在潜在的持续性血小 板减少风险43。根据美国国立卫生硏究院(National Cancer Institute , NCI )发布 的常见不良反应术语评定标准(C
9、omm on Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE ) 5.0版本，血小板减少严重程度可分为4 级：1 级(75x109至v100x109/L)、2级(50x109至v75x109/L)、 3 级(25x109至v50x109/L )、4级(25x10VL )。根据美国食品药品管理局(Food and Drug Administration , FDA ) 说明书给出的剂量调整建议：2级(早期患者)和3级血小板减少的 患者需暂停T-DM1给药，直至恢复至级。恢复后重新开始给药, 剂量不变。如果早期患者由于2或3级血小板减少症2次推迟给药
10、， 则考虑减量。4级血小板减少患者的处理与3级类似，但重新开始 T-DM1给药时 剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg调整至3.0 mg/kg ; 3.0 mg/kg调整至2.4 mg/kg ）42。如果早期患者在2.4 mg/kg 仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生3或4级事件未 在末次给药后42 d内缓解至级，则终止T-DM1给药。对于应用T-DM1的患者，基线、每一联合方案治疗周期第1天（即 每3周T-DM1用药前）及末剂药物用药30 d后应定期监测血常规; 但也可以更频繁地进行血小板监测,比如每周或按照每例患者具体情 况酌情加强监测频率：如存在血小板减少或同时接受抗凝治疗
11、的患者 在T-DM1治疗期间应更密切地监测血小板水平和出血风险19,42】。 绝大多数血小板减少可以根据说明书进行暂停或减量及停药处理后恢 复。经常规升血小板治疗后效果不佳时，应尽早请血液科专科医师会 诊,必要时给予针对性的检查如骨髓穿刺、血小板生成素（thrombopoietin , TPO ）抗体、血小板抗体检测等，明确可能的病 因后给予对症处理。如怀疑免疫性血小板减少症可考虑使用激素、丙 种球蛋白和其他针对性诊疗方案也。T-DM1相关的血小板减少的常规处理流程见图1O按照国际及中国指 南，如无出血、在血小板10x10VL时应预防性输注血小板45。根 据肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家
12、共识（2018版）46, 当出现级血小板减少时，给予重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin , rhTPO ）和（或）重组人白介素-11（recombinant human interleukin-11 z rhIL-11 ）治疗。rhTPO 是 第一代促血小板生成剂，据文献报道，在既往国外临床硏究中发现， 属于第一代促血小板生成剂的聚乙二醇化重组人巨核细胞生长衍生因 子（pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor , PEG-rHuMGDF ）能诱
13、导产生中和性抗体，进 而导致严重、持续性血小板降低47。临床中曾出现个别患者在经过 多个疗程T-DM1治疗后，或是曾出现过血小板减少恢复后继续用药 的患者，可能存在潜在的持续性血小板减少风险。中国少量临床经验 显示，使用艾曲波帕后，持续性血小板减少或可恢复至2级以下或正 常。艾曲波帕乙醇胺片在中国批准的适应证为适用于既往对糖皮质激 素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（工18周岁）慢性免疫性（特 发性）血小板减少症患者，使血小板计数升高并减少或防止出血48】。推荐意见1 :在T-DM1给药期间f应规范血小板监测，岀现血 小板减少及时按说明书值药及减量。岀现22级血小板减少时，如经 常规升血小板治
14、疗后效果不佳,应尽早请血液科专科医师会诊,给予 相应检测和处理方案，避免发展成为持续性血小板减少症。中国少量 临床经验显示，持续性血小板减少使用艾曲波帕治疗大部分患者有效。 图1治疗相关血小板减少的常规对症处理流程*:如果早期患者由于2或者3级血小板减少症2次推迟给药，则考 虑减量。如果患者在2.4 mg/kg仍发生类似事件,则考虑终止治疗； * : rhTPO是第一代促血小板生成剂,据文献报道，在既往国外临床 研究中发现，同属于第一代促血小板生成剂的PEG-rHuMGDF能诱导 产生中和性抗体，进而导致严重、持续性血小板降低3.1.2中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症在PARP抑制剂和CDK4
15、/6抑制剂治疗过程中常 见多发生在首剂治疗开始后1 5 d内或最初2个周期内，而在抗HER2 药物和TKI治疗中较为少见。其中,CDK4/6抑制剂引起的中性粒细 胞减少，也是导致患者减量或停药的主要原因。约半数发生中性粒细 胞减少的患者需要暂停治疗、减量或延缓治疗周期，但仅6%的患者 需终止治疗25。与化疗相比，靶向治疗所引起的中性粒细胞减少可快速逆转25。 治疗期间应定期监测血常规，在开始治疗前、每个治疗周期开始时、 前两个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。 对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少 症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个
16、月1次、 每个周期开始之前以及有临床指征时。建议在中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count , ANC ) 1 OOO/mm?且血小板计数n 50 000/mm3时接受哌柏西利。对于出现3或4级中性粒细胞减少症 的患者，建议中断给药、减少剂量或延迟开始治疗周期，并进行密切 监测。对于发热性中性粒细胞减少风险20%或10%20%但合并其 他风险因素的患者，可给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor f G-CSF )预防。中性粒细胞绝对计数预 期将持续1周以上100/mm3时，可给予抗细菌、抗真菌、抗病毒(拉
17、 米夫定等）或复方磺胺甲恶瞠预防性治疗。发热体温38.5艾时，及 时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整药物 49。3.1.3 贫血治疗期间应定期监测血常规。对于发生血红蛋白水平下降的患者， 应根据贫血程度完善检查,之后给予相应的对症支持治疗，如补铁、 补充维生素B12和（或）叶酸、给予促红细胞生成药物或红细胞输注 等（图 2 ） 50。图2贫血的常规对症处理流程U :正常；ESA :促红细胞生成药物；Hb :血红蛋白；ID :缺铁；SF :铁蛋白；TSAT :转铁蛋白饱和度3.2消化系统不良反应常见的消化系统不良反应包括腹泻、恶心、呕吐等，便秘、腹痛、食 欲下降、体质量减轻等
18、不良反应则较为罕见【5门。不同靶向治疗手段 发生消化系统不良反应的风险不一（11.0%95.0% ） z其中以TKI 治疗时最为常见。腹泻是乳腺癌靶向治疗常见的消化道不良反应之一，尤其以TKI如拉 帕替尼等需要特别关注52 。拉帕替尼治疗患者报告的腹泻总体发生 率为 55.0%65.0% , 3 级发生率为 9.0%14.0%51。92.0%的患 者腹泻可痊愈，中位持续时间为79 d ,大多数为轻中度腹泻，且不 影响用药（80%的患者无需中断治疗或调整剂量），但严重腹泻是 拉帕替尼治疗患者从临床试验中退出的常见原因之一24。而毗咯替 尼和奈拉替尼由于是HER1 表皮生长因子受体（epiderm
19、al growth factor receptor , EGFR ） 、HER2、HER4 不可逆 TKI ,也带来了 更多的因脱靶作用而造成的不良反应的担忧。3级腹泻发生率为 15.0%41.0%。TKI引起腹泻的机制为，EGFR是氯离子分泌的负性 调控因子，且在胃肠道黏膜细胞中高表达。对EGFR的抑制会使细胞 分泌的氯离子增加，从而因电解质吸收障碍，产生分泌性腹泻。此外, 对EGFR的抑制能够降低肠黏膜上皮细胞生长，促进黏膜细胞凋亡及 内质网应激等，从而肠上皮愈合受损，随后引起黏膜萎缩，影响肠黏 膜功能。腹泻按照严重程度可分为5级：1级：大便次数比基线每天增加4次；与基线相比，造痿口排出
20、物轻度增加。2级：大便次数比基线每天增加46次；静脉补液 24 h;基线相比，造痿口排出物中度增加；未影响日常生活。3 级：大便次数比基线每天增加巴7次或大便失禁；需要24 h或更长时 间的静脉输液或需要住院治疗；与基线相比，造痿口排出物重度増加； 影响个人日常生活活动。4级：危及生命（如血流动力学崩溃）。5级：死亡。TKI所致腹泻管理流程和药物调整方案见图3 ,中重 度患者可能需要暂停甚至终止用药53】。推荐意见2 : TKI导致腹泻时，应及时给予膳食调整、洛哌丁胺或静脉补液等对症治疗。S3级但伴复杂特性的腹泻应暂停TKI和化 疗药物（如有化疗），待腹泻恢复后酌情以较低剂量重新开始治疗； 4
21、级腹泻应永久僖用TKI。图3 TKI所致腹泻的管理流程代复发性腹泻指发生不止1次的2级腹泻；一旦2级腹泻2次发生后恢 复,可以考虑降低TKI的剂量至下一级3.3心脏毒性心脏毒性通常表现为左心功能不全如左室射血分数(left ventricular ejection fraction z LVEF )下降、心律不齐、心肌病变、高血压等z 严重时可发生充血性心力衰竭(congestive heart failure , CHF )甚 至心脏性死亡。抗HER2药物如曲妥珠单抗的心脏毒性发生风险较高, 特别是与化疗(如蔥环类药物)联合时应予以高度关注8】。曲妥珠单 抗联合帕妥珠单抗并未增加心脏相关不良
22、反应54。根据不同的病理 学变化和临床特征，心脏毒性可划分为传统化疗药物(如蔥环类药物) 相关的I型和靶向药物相关的II型25】。蔥环类药物诱导的I型心脏 毒性可造成不可逆的心肌细胞破坏，如空泡化、肌纤维排列紊乱甚至 坏死。临床上与左心功能不全或CHF的发生风险显著相关，有蔥环类 药物治疗史的患者亚临床左心功能不全的发生率高达36.0% 55 。曲 妥珠单抗则是诱导II型心脏毒性的代表药物，通常导致良性的心肌细 胞超微结构改变，与可逆的或暂时性心脏功能损伤。其机制可能是曲 妥珠单抗通过结合HER2受体的某一特定抗原表位，抑制心肌细胞内 的细胞外调节蛋白激酶(extracellular sign
23、al-regulated kinases , ERK )/AKT信号通路所致；亦有可能是心肌细胞HER2蛋白受抑制所 致的功能失调，活性氧过量堆积导致的细胞损害。临床上多表现为亚 临床无症状性LVEF下降和(或)症状性心力衰竭。II型心脏毒性的 危险因素包括先前或联合使用蔥环类药物或降压药物进行治疗、年龄 较大和LVEF处于临界值的患者561。心功能不全多见于含曲妥珠单抗方案治疗的患者。最初开展硏究时， 曲妥珠单抗与多柔比星方案联合应用使有症状性心衰发生率显著升高 至29.0% ,随后方案的制定、患者筛选标准和心脏监测流程都进行了 修改以便降低心脏事件发生率57。近年硏究显示，规范化曲妥珠单
24、抗治疗相关的心脏事件发生率较低（累积0.4%3.8% ）,且多发生于 开始治疗后的1年内58,长期治疗或随访期间发生的心脏事件少见 59 。曲妥珠单抗治疗相关的心功能不全通常易处理且绝大多数可逆 （约80%患者可恢复至无症状）60。应从以下三方面预防心功能不全事件的发生风险2:患者筛选： 不推荐用于有CHF史、高风险未控制的心律不齐、需要药物治疗的心 绞痛、临床明显的瓣膜疾病和心电图证实的透壁性梗死、控制不足的 高血压人群。避免有协同损害效应药物的联合应用：转移性乳腺癌 治疗时不能与蔥环类药物合并使用；早期乳腺癌新辅助治疗时也需谨 慎与蔥环类药物合并用药,联合用药多柔比星累积剂量应180 mg
25、/m2 ,表柔比星s 360 mg/m2o心功能评估与监测：治疗前充 分评估病史、体格检查、心电图、超声心动图、放射性核素血管扫描； 治疗中每3个月复查LVEF ;治疗后2年内每6个月复测LVEF。心功 能不全的建议预防、检测和处理流程见图4。已出现心功能不全的患 者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性硏究。推荐意见3 :应通过排除心血管事件高危人群、避免有协同损害效应药物的联合应用和定期迸行心功能评估和监测来预防抗HER2治 疗的心脏毒性事件。推荐意见4 :对于无症状性心功能不全，可继续抗HER2治疗并 频繁监测LVEF （如68周）.如LVEF绝对值下降16%或低于正 常范
26、圉且下降10%应暂停抗HER2治疗，并于34周内复查LVEF 决定是否继续抗HER2治疗。一旦LVEF无改善/T降或发生有症状的 充血性心衰，按照指南推荐的标准流程及时治疗心力衰竭（如ACEI. ARB或卩受体阻滞剂等）.并建议终止抗HER2治疗（除非经评估后 获益远大于风险）。图4抗HER2治疗相关心功能不全的常规管理流程61】*：心脏毒性危险因素为接受蔥环类药物治疗、心力衰竭、基线无症状 性心脏收缩功能不全（LVEFS50%）、冠状动脉疾病、心房颤动/心房 扑动、高血氐糖尿病、肥胖（BM930kg/m2）、血脂异常、肾衰 竭、年龄n60岁。ACEI :血管紧张素转化酶抑制；ARB :血管紧
27、张素 受体拮抗剂3.4肝肾系统毒性常见的肝脏毒性表现包括实验室指标如丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase , ALT ）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase , AST ）的升高,肝炎和肝衰竭等。其中肝炎和肝衰竭 的发生十分罕见（1.0%），但可能有致死风险。肾脏毒性如肾衰竭 极为罕见，所有药物的发生风险均1.0%。3.4.1肝脏毒性最常见的肝脏毒性表现为ALT和AST的升高，以TKI如拉帕替尼治 疗患者多发。应在治疗开始前和治疗期间每46周评估并监测患者肝 功能指标（包括ALT、AST、胆红素和碱性磷酸酶等），一旦发生严 重的肝功能异常，
28、应更密切地监测肝功能变化，及时给予对症及保肝 治疗，并对靶向治疗方案及剂量进行调整：1级ALT或AST水平升高（3倍正常上限）无需调整剂量；基线无异常的患者发生2级（35 倍正常上限）异常可暂停治疗，直至恢复正常后重新开始治疗，剂量 降低一个水平，但如基线时即存在异常的患者无需暂停或调整；无论 基线水平是否正常，出现3级（520倍正常上限）上抬的患者均需 暂停靶向治疗直至恢复正常水平；如出现4级（20倍正常上限）或 复发3级异常，即建议终止靶向治疗站。肝功能异常除药物相关作 用外，首先需要排除肝炎病毒感染等相关问题，建议在靶向药物治疗 开始前，进行全面的肝脏感染指标检查。3.4.2肾脏毒性肾脏
29、的病理学表现可包括膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维 样肾小球肾炎，但经病理学检查证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有 报告。肾病发生的时间可在治疗开始418个月间，一旦出现有症状 的肾脏相关不良事件，应及时给予对症治疗并频繁监测，出现肾炎或 严重肾损伤时暂停靶向治疗。3.5神经系统不良反应常见的神经系统不良反应包括头痛、头晕等中枢神经系统异常和周 围神经病变。总体而言，周围神经病变少见且常较轻微，主要以感觉 神经异常症状为主。由于微管抑制剂常伴随神经毒性，抗HER2药物 中T-DM1治疗患者的头痛和周围神经病变发生率均相对较高，所有 级别头痛发生率为28.0%32.0% ,周围神经病变发生率
30、为 13.0%21.0%i5o拉帕替尼联合治疗组的发生率则为14.0%和0.2% 2门。但级神经系统不良事件较为罕见（v1.0%）。一旦患者发 生级周围神经病变，应及时给予对症处理并减量或暂停靶向治疗, 直至恢复至2级，并监测患者后续的神经毒性症状和体征。3.6呼吸系统不良反应呼吸困难是较为常见的肺部相关不良反应,其他的肺部反应包括间质 性肺炎/肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿、肺功能不全、急性呼吸 窘迫综合征和肺纤维化等较为罕见。抗HER2药物如曲妥珠单抗治疗 患者较为多发，但拉帕替尼治疗患者也存在发生严重间质性肺病和肺 炎的潜在风险。严重肺部不良反应包括间质性肺病（包括肺浚润）、急性呼吸窘
31、迫综 合征、支气管痉挛、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急 性肺水肿和呼吸功能不全。间质性肺病发生的风险因素为之前或合并 使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉类药物、吉西 他滨、长春瑞滨和放疗。开始治疗前，应评估患者疾病史及肺部不良 反应发生风险，因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼 吸困难的患者不应接受抗HER2药物如曲妥珠单抗治疗。治疗期间监 测患者肺部症状的变化，一旦有新发症状或症状恶化，如无法解释的 持续性干咳、呼吸困难或胸痛等，或提示肺炎的发热、寒颤、水肿及 胸腔积液症状等，应及时对症治疗并频繁监测，发生严重间质性肺病 或肺炎时暂停靶向治疗。推荐意见5:
32、因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态 呼吸困难的患者不应接受抗HER2治疗。发生严重间质性肺病或肺炎 时暂停HER2靶向治疗。3.7肌肉骨骼常见的肌肉骨骼系统不良反应包括肌肉痉挛、关节痛、肌肉骨骼痛 如背痛和刺痛、麻木感等，罕见严重不良反应还包括骨折（发生率 1.0% ）。T-DM1治疗患者的肌肉骨骼痛发生率相对较高,单药和帕 妥珠单抗联合治疗组的任意级别肌肉骨骼痛发生率分别为 18.0%22.0%和16.0%19.0%。肌肉骨骼系统不良反应通常相对轻 微,无需调整剂量或停药，但仍需对症状进行临床监测，必要时对症 处理。3.8皮肤/ 口腔黏膜不良反应皮肤黏膜相关的常见不良反应包括口腔黏膜炎、皮疹和手足综合征。 其他皮肤相关症状还包括皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤溃疡、皮肤变色 和毛发脱落或曲度改变等；其他口腔不良反应则包括口腔溃疡、口干、 味觉改变、口唇麻木和口腔疼痛等。3.8.1 口腔黏膜炎口腔黏膜炎是mTOR抑制剂依维莫司需特别关注的不
