欧美GMP现场检查要点.doc
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欧美GMP现场检查要点.doc
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欧美GMP现场检查要点
欧美GMP现场检查要点
(一)
第一部分 A工厂总体印象
1厂房与设施、设备
1.1设计:
将差错、混淆、混药、交叉污染减少到最低限度。
1.2有效的清洁和维护
1.3害虫控制:
确保建筑物内无昆虫、动物(尤其是龋齿动物),鸟类存在。
1.4厂房建筑维护良好
1.5检查垃圾箱、废弃物料不断被清除(没有积压)。
1.6卫生SOP:
包括时间表、方法、工具。
卫生设备要方便易拿,有序放存、易于清洁消毒(包括更衣室、控制室,洁具间,盥洗室,食堂)
1.7要有足够的光线,通风系统,过滤系统,测量仪器灰尘控制,适当的湿度、压力和温度。
1.8环境定期监控并记录
1.9生产区:
合理的人流物流,足够的空间。
1.10高致敏性药品的生产要在单独的设施中进行(如青霉素、生物制品、某些抗生素、激素和细胞霉素的生产要在专门的设施中进行。
)
1.11工业用毒药(杀虫剂和除草剂)不应出现在生产药品的厂房中。
1.12有足够的生产空间和中间站面积
1.13在产尘的地方有捕尘和集尘装置
1.14所有的排水都能收集在排水管里
1.15管道,装置的连接处和其他设施不应有难清洁的地方。
1.16管道上应贴标签,标出物料和流向。
1.17地板,墙壁,天花板采用容易清洁的材料。
1.18贮藏区:
确保好的储藏条件(干净、干燥、温度)
1.19设立专署贮藏区:
比如易燃的物品、阴凉库、低湿度间。
要有监控报警装置在非正常情况下报警。
2休息室、盥洗室
2.1休息室、吸烟区和饮水间应该和其他区域分开。
2.2盥洗室设置应对于使用人员容易上盥洗室且便利。
2.3盥洗室不能直接和生产区或储藏区相连,要保持干净,通风。
2.4有肥皂、毛巾、卫生纸,必要时有淋浴设施
2.5没有外来物料(标签、药品)
3接收区域
3.1接收和发放区域要能保护原料或产品不受天气影响。
3.2每个容器或容器组要保持干净,检查标签是否合适(包括名称、批号、有效期、供应商),损坏度,污染情况,容器附带订单和发票。
3.3企业内部代号清单。
3.4批准的供应商清单
3.5应有原材料的控制、购买、接收、贮存、处理和发放的SOP,应有包装材料,中间产品、成品管理的SOP。
3.6所有物料的处理和贮存都必须防止污染、变化(如降解)和混杂。
3.7只有相关的文件(如检验报告单,放行单)都具备时才能进入库存。
3.8待检品只有在QC检验放行后才能使用
3.9状态标识清晰,用手工贴好,或用经过验证的计算机系统来管理。
3.10未印刷和已印刷包材的购买、处理和控制
3.11起始物料的接收和记录,包括:
接收日期、物料名称、供应商、供应商的批号、总量和容器(箱,桶等)数量,及复核称量记录。
4仓储
4.1如果没有电脑控制——隔离划分区域,最好有物理隔离(均完全隔离,各自独立):
取样(区),待检验(区),原材料,包装材料,中间体,成品,不合格品,召回和返工的产品。
4.2严格控制人员进入这些区域,环境安全可靠。
4.3待检品,合格品或不合格品应该隔离开来,且符合以下要求:
物理上的隔离区;清晰,易于区分状态的标签(用于容器上和设备上的标签应意思清楚,字迹清晰,内容完整;有控制系统,如计算机系统(经过验证)。
4.4用于控制和监控环境的SOP:
贮存温度,湿度,无直接光照,没有暴露在空气中。
4.5要离开地板(比如用一个托盘,不直接接触地面),与其它物料和墙壁也要保持合理的距离。
4.6每一批整体维护
4.7取过样的容器应能背识别
4.8执行先进先出
4.9复检日期,合适的系统监控贮存期。
5取样区
5.1独立的区域,光照,通风,集尘器。
5.2取样SOP。
5.3清洁SOP和记录。
5.4防止交叉污染。
5.5取样的代表性
5.6取样SOP包括:
方法,所用仪器,取样量,再次分装的操作指导、取样容器的类型和状态,特殊预防措施(无菌或有害的物料),取样工具的清洗和储藏。
5.7取样标签包括:
样品名(所含物质名称),批号,取样日期,取样者,样品来源(来自哪一个容器)。
5.8注意:
避免取样过程中和取样后发生污染和变质。
取样后容器的重新密封。
6已放行物料区
6.1物料放行;
6.2状态标志清晰。
6.3由具有责任心经过培训的人员发放。
6.4接收数量、流转、返回数量的记录。
6.5偏差调查。
6.6适当的标签(状态清晰,不太多标签):
品名、相关的内容代码、接收时的批号、状态、失效期或复检期。
6.7先进先出
6.8没有过期的材料。
7不合格品区
7.1制定不合格区域,进入受控制。
7.2不合格品管理SOP:
标签,责任划分。
7.3不合格原因有文件证明
8退货品区
8.1专用的区域,进入受控
8.2从市场退回的产品除非能证明质量是令人满意的,否则要销毁。
8.3退货管理SOP
9 已印刷的包装材料区域
9.1人员进入受控制
9.2每个物品分开存放,易于识别,整个区域独立且上锁。
9.3由有责任心并经过适当培训的人员负责管理。
9.4发放:
严格、有序、细致的控制。
9.5避免混杂:
l在密闭容器内运输;
l多余的物品如果会导致混杂,则必须销毁;
l返回的物料;
l整批完整的保存。
10成品库
10.1由质量控制放行物料,在有效期内。
10.2由指定的人员发放。
10.3正确的物料被准确的称量到干净的,正确贴标的容器。
10.4在现场没有其他外来物料。
10.5每个被发放物料的名称、数量、体积要由药师或其他合法授权人员独立地检查并签字。
10.6分发的物料,每一批要放在一起并且有明显的标签。
10.7清洁SOP和记录。
10.8天平的校准与维护的SOP和记录。
10.9光线充足、通风和集尘器。
11生产区
11.1人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。
11.2混合要由主管或QA审核,签字。
11.3每个区域,每次只能生产一个产品,或者必须没有混淆、交叉污染的危险。
11.4同一批物料放在一起。
11.5在开始生产之前,对厂区和设备的卫生进行检查。
11.6产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。
11.7原材料、散装物料的集装(bulkcontainers),主要设备一览表,用标签标志清楚(区分开),在生产阶段标明处理的物料的批号和流向。
11.8管道连接正确
11.9进入受控制
11.10偏差控制
11.11计算产量和收率,不一致的地方则要调查并解释。
11.12关键步骤要复核签字确认
11.13有中控进行过程控制实验
11.14包装物或设备进入生产区之前,清除其上不适当的标签。
11.15已进行环境检测。
11.16避免交叉污染,定期有效检查,有SOP
11.17避免灰尘产生和传播
11.18生产前要经过批准(如生产指令)
11.19中间产品和待包装品:
储存条件,控制周期和标签。
11.20返工SOP
11.21非无菌制剂的生产要求
11.22无菌制剂(产品)的生产要求
11.23无菌生产区域的高效过滤器检漏
11.24管道标志:
清楚地显示内容物名称和流向。
11.25生产区域不吃东西、不喝水、不吃零食、不抽烟,或不存有食物、饮料,私人药品等私人物品。
11.26操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和成品。
11.27洁净服提供给进入生产区的人(包括参观人员、生产人员、高级管理者和检查者),工作服定期、经常清洗,不得穿出规定区域外。
11.28有故障的设备应移走或至少标识清楚,标明有故障。
11.29清洁SOP
11.30设备在清洁、干燥的环境中储藏。
11.31完整的清洁记录,显示上一批产品
11.32记录填写清晰符合规范,复核人签字,规范修改笔误(没有涂改),用墨水或其它不能擦掉的笔填写。
11.33及时记录,记录和操作同步进行。
11.34记录错误更正:
原来字迹留存,修改者签名和修改日期,加上修改的原因。
没有涂改。
12包装
12.1区域适当(空间足够,照明充足,空气流通)
12.2包装SOP
12.3包装文件、规范的要求,标签和贴签。
12.4作废的印刷包材的销毁,而且有记录。
12.5包装线很好地分开,或用物理栅栏隔离,防止混淆。
12.6包装线清场/启用:
检查清单,由QA签字。
12.7在包装场所或包装线上挂上包装的品名和批号。
12.8对进入包装部门的物料要核对,品名,与包装指令一致。
12.9贴签后要尽快包装密封
12.10打印(如批号和有效期)操作要复核并记录。
12.11手工包装要加强警惕,防止不经意的混淆。
12.13过程控制:
以下应以列表的形式定期检查并签名:
l包装后的外观;
l包装的数量/体积或者数量一致;
l包材是否齐全;
l产品与在用的包装材料是否正确;
l检查任一印刷完了的,印刷是正确的;
l密封完整;
l监视器的功能是正确的。
12.14生产时定期检查自动控制设备和监测器。
经常确认它们是好的
12.15从包装线上取走的样品不能返回。
12.16每次包装工序完成要计算收率
12.17特别注意控制未用完的包材。
12.18包装结束:
清洁,清除包材、标签、未使用的而已打印代号的包装材料已被销毁并有记录。
13成品放行
13.1成品在放行前应隔离
13.2文件一致,完整。
由QA产品放行人审核整套文件(SOP)
13.3由质量授权人放行
14QC实验室
14.1建筑:
与生产区分开,独立
14.2清洁情况:
地板、墙、天花板,集尘/通风,光照,管道,线路,记录
14.3附有对生物制品/放射性样品/青霉素的特殊要求
14.4人员受到良好的培训和管理。
14.5有足够的空间避免混淆和交叉污染。
有足够合适的空间储存样品和记录。
14.6仪器设备:
位置、状态,有记录本。
每个设备SOP操作、清洁、校准的SOP,维护记录。
14.7主要文件包括(不限于此):
取样SOP;
样品和记录保存;
稳定性试验;
与质量有关的投诉调查;
物料和产品检验管理程序;
标签控制SOP;
质量标准;
记录(或记录本)管理,
检验报告单
标签管理
趋势分析
14.8主要的文件要随时可得。
它们包括:
质量标准、取样规程、检验规程和记录(包括分析记录表/实验室记录本)、分析报告或证书,环境监控的数据、分析方法的验证记录、校准和维护的SOP及记录。
检验记录包括:
名称、代码、批号、产品数量、接收日期、取样和测试日期,样品来源等。
14.9提供分析室的试验记录:
数据来源(如:
重量、读数、打印图表等),结果和计算过程的记录,检查和复核
14.10检验(起始物料)记录包括:
取样日期、检验日期、物料名称和数量、批的编号,检测结果、分析者,参照的COA、分析者签名、状态结论。
14.11批生产记录和批检验记录至少保存至有效期后一年。
14.12包装材料的检验记录(主要的要求):
取样日期、检验日期、物料名称、批号、结果、分析员,分析员的签名,状态。
14.13试剂:
购买或配制SOP管理程序,记录,标签,贮存,失效期,废弃。
14.14滴定液:
购买、贮存、标签(名称,滴定因子、标定日期,批号,配制日期,签名、储存条件、失效日期)计算方法、原始记录本、复标日期,签名,日期。
14.15计算机系统:
URS,验证(安装确认、运行确认、性能确认),安全(变更),历史数据(数据记录),输入的数据不能删除,数据库能够无法被窜改,用指定的打印机。
14.16毒品和危险品:
有专门柜子,清单,登记(接收和发放),有发生事故时的SOP。
14.17废弃物料的收集和处理SOP
14.20取样SOP:
方法,仪器,数量,成分,容器,标签(名称,批号,日期,容器的号码,取样容器)标签控制状态,谁、哪里,什么,在容器的取样点,注意事项,储存条件,仪器清洗(防止交叉污染),测试,结果,详细叙述。
14.21检验不合格——OOS管理程序。
14.22玻璃器皿:
安全使用和储存的SOP,滴定用到的玻璃器皿没有裂纹/碎裂/打破,如容量瓶,移液管。
14.23清洁SOP。
14.24标准品:
一级和二级标准品,温度,湿度,光照,二级标准品的的标签(名称、批号、含量、制备日期,含量测定日期、接收日期、开启日期、复测日期、数量,COA。
14.25校准:
每台仪器有校准SOP;企业外部校准(合同方:
频率,项目,方法,人员,报告,变更控制)企业内部校准:
什么(选择的标准,仪器),谁(经培训,有责任心,是专家),方法(哪里,如何,用什么),标准(精密度,准确度,重复性,确认);频次(合理判断,计划,标记),限度(合理的判断,验证,批准,限度超标的措施),记录(仪器名称,日期),如何记录的SOP,检查:
(可接受的标准)(公差,范围),标签(仪器,日期,到期日,签名)。
14.26溶出仪:
仪器使用的SOP(取样,体积,媒质,除气)。
l维护保养记录;
l仪器校准SOP:
RPM,whobble,带子?
的张力,温度。
l水浴缸的清洗。
lSOP:
(USP)系统适应性实验及记录。
14.27PH计:
操作SOP,清洁SOP,校准SOP;缓冲溶液的配制(失效日期,溶液丢弃(如果从初始的容器中倒出后);使用周期),标签,记录,温度,读数,维护记录;
14.28天平:
能防震动的(附着在墙或地板上),气流,没有外来物品,不在走廊通道里,没有加热器,没有用塑料容器来称重;维护记录
14.29HPLC:
仪器使用SOP,检验SOP,清洁SOP,柱子使用记录(日期,柱子名称,产品名称,批号);
柱子的保存SOP:
柱子清洗,漂洗液PH,使用甲醇类型;柱子专用,决定使用柱子(的条件)、柱子类型材质等、系统适应性试验;维护保养记录(维护什么如何维护)。
14.30黏度计:
使用SOP,清洁的SOP;维护保养记录;校准SOP及记录;轴(杆)的清洁和贮存。
14.31红外光谱:
使用SOP,清洁SOP和校准的SOP;维护保养记录。
校准包括:
聚苯乙烯膜,光强度,基线,修正波长,记录,湿度控制,压片设备清洁和储存记录。
14.32分析方法:
分析方法验证(自己建立的方法):
(精确度,重复性,准确度,线性,范围等)。
只有经过批准的方法,才可以使用;所有要求测试的项目,都做了检测。
14.33稳定性实验项目:
留校计划(数量与包数、测试项目和方法、时间间隔等、包装形式;贮存条件、);监测并记录,结果与确认;恒温恒湿箱的4Q。
15微生物实验室(菌检室)
15.01建筑:
墙壁,地面,天花板,窗户;
15.02可能的微生物污染:
空气,灰尘,水,排水;
15.03管道(标志和流向)
15.04人员:
资质,经验,培训,职位描述(职责),卫生,服装;
15.05培养基:
l使用正确;经过批准的供应商;
l存放要求;
l培养基的接收记录:
接收日期,批号,贮藏(温度,光线);
l培养基的质量控制:
培养基配制的SOP;营养的特征,添加剂控制(蛋白质),使用水的种类:
PH(碱性:
细菌,酸性:
真菌类);选择性;无菌状态;
15.06无菌:
方法;高压灭菌器:
安装确认(IQ),运行确认(OQ),性能确认(PQ);负载验证,包装验证。
15.07生物体回收:
(中和、防腐剂、消毒);再生:
加工,接种,覆盖,孵化,分离,计数;
15.08计算技术:
倒皿,铺皿,计数,MPN,过滤;
15.09生物体鉴别:
风险,控制,趋势,鉴别方法。
15.10消毒剂:
l接收,质量控制,贮存与有效期;
l使用:
制备(水,仪器,新鲜,过滤器)
l效力;验证;
l使用:
温度,适用性,浓度,时间,光谱。
l使用:
表面,频率,记录,擦洗,毛巾,桶。
15.11人员培训:
职责,微生物知识,人员卫生,记录,培训效果评估。
15.12仪器:
LAF菌检、IQ、OQ和PQ。
校准;清洁;所用清洗剂。
开关
15.13废水处理
15.14检测管理程序与OOS调查
15.15确实有效地控制培养基
16留样的贮藏
16.1有序,整洁
16.2温度/湿度
16.3有效期后一年
16.4有足够的复测量
17制水系统
17.1RO与ID系统
17.2过滤SOP
17.3设计(没有死角)
17.4循环温度,过滤,UV
17.5SOP:
卫生,频率,温度
17.6水的质量指标
17.7SOP:
取样、频率(验证过的)、取样点
17.8趋势分析
欧美GMP现场检查要点
(二)
第二部分B:
文件系统
1.组织和人员
1..组织结构图
1.2任职条件与职责(书面工作描述)
1.3指定任务,适当的权限,权限没有空白或未解释的重叠。
包括责任、详细的书面要求。
1.4所有级别均有足够人员。
1.5职责有代表性,被公开认可,有书面形式
1.6生产和质量保证同一级别由不同人的管理,职责不交叉
1.7质量保证:
职责明确,做到公正。
1.8顾问仅在特殊情况下,任关键职位
1.9记录顾问的姓名、地址和资格,以及他们提供服务的类型。
1.10有卫生管理SOP:
检查,疾病报告,卫生
1.11衣着和操作
1.12雇佣之前的体检及以后的定期检查
1.13需用视力检测人员:
每年要进行眼睛检查
2.法规方面
2.1公司和产品已注册批准;
2.2负责人确实遵守药物委员会的伦理道德法规
2.3GMP符合性
2.4药物销售仅对注册过的和已批准的客户。
2.5仅销售注册过的药物。
2.6不良反应报告
2.7药品广告SOP
2.8样本:
样品携带和供给(信件、注册,文件S1-4)
2.9进口和/或出品许可
2.10注册年度报告
2.11销售注册
3质量管理
3.1质量管理系统
l完全书面化;
l有效的控制;
l具有足够的胜任人员;
l具有适当的和充分的场地、设备
3.2应有自检SOP,检查内容包括:
(a)组织机构和职责
(b)资格和培训程序
(c)遵从卫生要求和进入的限制
(d)清洁和消毒程序
(e)人员的健康检查
(f)生产厂房、场地和设备,包括质量控制
(g)生产操作、程序和文件,包括质量控制
(h)贮藏、处理、分发和物料管理
(i)如投诉、回收产品和验证的质量保证内容
(j)起始物料、包装材料(尤其是已印刷的)的供应商
(k)生产、包装、检验的第三方承包人,和委托检验
3.3审计报告,经批准的改正措施,记录,跟踪
3.4质量评价或审核:
l每批进厂物料的批准放行审查(批准和拒绝)
l投诉、召回、回收或挽救的产品审查;
l在生产批被放行之前的正常生产记录审查期间的调查
3.5QA关键SOP
l审计或自检
l风险评估与管理
l产品年度回顾
l变更控制
l偏差处理
l质量调查
l客户投诉/收回
l产品放行
l人员培训
l文件控制
l不合格品处理
l混淆/污染控制
l验证管理
l回收产品的处理
l产品质量定期回顾
l放行/拒收
l工厂主文件(SMF);
l供应商清单
l采购程序
l危险、高毒或敏感性材料的处理和废弃程序
l建筑物和设备的清洁和维护管理程序
l人员培训(GMP、SOP、卫生)
l未使用物料的返回与贮藏
l不合格品的处理
l返工处理程序
l废弃物处理
l文件的起草、审核、批准、颁发与收回程序
3.6SOP版面与内容:
要按步骤编号、清楚、准确、明确,语言易懂。
文件放在人员容易拿到的区域。
SOP内容包括:
l公司名称;
l明确的题头;
l页码与总页码;
l起草、审核、批准人及日期;
l目的,职责,内容,附录,修订历史。
l颁发部门
l分发部门
l生效日期
l审核或修订时期
3.7设备应有记录:
包括有验证记录、校正记录、维护记录、清记录洁,应有日期和人员签名。
4计划性预防维修规程与适当记录
4.1设备维护SOP与维护计划(如年度计划及月度计划)
4.2设备设计、安装和维护
4.3修理和维护――对产品质量没有负面影响
4.4设备检查:
根据生产设备要求生产前对设备进行必要检查确认或检查。
4.5校正/检查书面记录。
5工艺规程文件
5.1工艺规程文件应经过批准(签字和日期),至少有原材料的指标,处方,制造方法,印刷的包装材料,成品指标,在线测试,测试方法,包装材料。
5.1适当的控制(例如,发放,修订),接触要受限。
工艺规程文件应放置在使用者已登记的地方。
5.2主批生产记录文件
5.3由计算机产生文件的检查:
依据授权进行签名与阅读。
5.4持续的改善:
新的文件尽快发布被替换的文件应从使用现场中移走,并保留作为参考。
系统性应能防止由于疏忽被替换文件被使用。
6.原材料/起始物料的质量指标
原材料/起始物料的要经过批准。
内容包括有:
名称,参考文献,代码,别名,物理描述,取样指令,鉴别项的测试和限度,纯度,物理和化学性质,微生物标准和含量,经批准的供应商,安全注意事项,贮存条件,贮存物料的复测频率。
7.处方:
每种产品的每种批量有经批准的处方和方法。
包括:
产品名称,代码,制剂描述,规格,批量,起始物料清单和数量,总量。
8.工艺规程
工艺规程要经过批准,内容包括有:
成品和中间产品收率,起始物料名称,代码,生产地点,设备,方法,或引用的方法(例如,清洁,装配,校正,灭菌),详细的逐步的工艺说明,包括:
l检查所有使用的物料及它们的用途
l任何必需的材料预处理
l加入物料的顺序
l混合和其他处理时间(根据需要)
l温度(有关的)
l要注意的安全事项
l关键的时间限制
l在线控制的详述含:
取样及控制限度,产品散装贮存的要求包括容器、标签、贮存时间限制和特殊的贮存条件。
9.包装材料的质量指标
包装材料的质量指标要经过批准。
其质量标准内容包括有:
名称,唯一的代码,性质描述,尺寸和材质,质量标准,控制限度,模具标准,图案和详细的文字,详细的或引用的测试方法,经批准的供应商,取样说明,贮存条件,复检频率。
保持带颜色标准的标准样本。
10.主包装指令
每种包装尺寸和类型的主包装指令都要经过批准。
内容包括有:
产品名称,药物形式,规格,包装尺寸,带有数量、要求的包装材料的尺寸和类型完整的清单,每种材料的代码,PPM品样,包装操作,使用的设备,过量打印,特殊的预防措施,在线控制,取样,控制限,生产线清洁检查(开始生产前)
11.成品质量标准
成品质量标准要经过批准。
内容包括有:
产品名称,代码,物理形式,容器和包装详情,取样说明,鉴别、纯度、物理和化学性质的测试和限度,微生物标准(根据需要)和含量,所使用的测试方法,安全预防,贮存条件,批准的有效期,复检的频率(稳定性)。
12.工厂主文件(SMF)
SMF至少应有生产厂商描述、包括公司概况及证照、设备、人员、与生产有关的标准操作程序和质量系统的描述。
13.验证
验证总计划至少应包括以下的内容:
l导论和目的
l计划和过
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