1、主管药师考试辅导讲义药剂学第二节 液体制剂药剂学第二节液体制剂要点：1.药物溶液的形成理论2.牛顿流体与非牛顿流体（主管药师大纲要求）3.表面活性剂4.液体制剂的简介5.低分子溶液剂与高分子溶液剂6.溶胶剂7.混悬剂8.乳剂9.不同给药途径用液体制剂一、药物溶液的形成理论（一）药物溶剂的种类和性质水：最常用的极性溶剂非水溶剂：醇/多元醇（甘油）、酰胺、酯、植物油、亚砜类药物溶解度小选择溶剂的极性影响溶解度，极性大小有两个指标介电常数：表示将相反电荷在溶液中分开的能力，反映溶剂分子的极性大小（水80.4，苯2）溶解度参数i：表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。（水47.86，
2、苯18.61）（二）药物的溶解度与溶出度1.溶解度的表示方法一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数咖啡因20，1.46%（略溶）药典：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶准确表示：一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂苦杏仁苷：1：12，1g溶于12ml水（溶解）溶解度是反映药物溶解性的重要指标拓展：2015版药典关于溶解度的描述极易溶解溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解易溶溶质1g（ml）能在溶剂1不到10ml中溶解溶解溶质1g（ml）能在溶剂10不到30ml中溶解略溶溶质1g（ml）能在溶剂30不到100ml中溶解微溶溶质
3、1g（ml）能在溶剂100不到1000ml中溶解极微溶溶质1g（ml）能在溶剂1000不到10000ml中溶解 几乎不溶或不溶溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解前方高能预警！2.溶解度的测定方法药物的特性溶解度：药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。药物的平衡溶解度：药物的溶解度数值多是平衡溶解度（又称表观溶解度）特性溶解度直线1：药物发生解离，或杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用直线2：药物纯度高，无解离与缔合无相互作用直线3：存在盐析或同离子效应，抑制溶解平衡溶解度3.影响药物溶解度的因素药物分子结构、晶型、粒子大小水合作用
4、与溶剂化作用溶解温度溶液pH与同离子效应混合溶剂（潜溶剂）添加物：助溶剂、增溶剂药物的影响极性大小：对溶解度影响很大，相似相溶晶格：排列紧密，引力大，溶解度小多晶型：无定形亚稳定型稳定型粒子大小：难溶粒径减小增溶（0.1-100nm）水合作用与溶剂化作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场减弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合4个水分子。药物结晶时，溶剂分子进入晶格使晶型发生改变，形成溶剂化物，药物溶剂化影响药物在溶剂中的
5、溶解度水合物无水物有机溶剂化物解离常数、特性溶解度、表观溶解度和pH值之间的关系pKa：解离常数S0：特性溶解度S：表观溶解度pHm：沉淀析出时的pH值弱酸性药物易溶于碱性溶液，弱碱性药物易溶于酸性溶液同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素之一。向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，溶解度降低。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。增溶、助溶、潜溶潜溶剂混合溶剂水乙醇/丙二醇/甘油/PEG助溶剂第三种物质KI（助溶剂）I2KI3 增溶剂表面活性剂聚山梨酯（吐温）HLB15-18增溶剂表面活性剂
6、（请注意，我很重要！）增溶原因：表面活性剂在水中形成“胶束”影响增溶的因素增溶剂的种类增溶剂的用量药物的性质加入顺序（药物和增溶剂混合后，再加水稀释）总结：增加药物溶解度的方法，注意实例考点！加入增溶剂表面活性剂使用助溶剂I2KI、咖啡因苯甲酸钠，茶碱乙二胺使用混合溶剂洋地黄毒苷-水乙醇、 苯巴比妥-90%乙醇改变部分化学结构制成盐类：弱酸、弱碱，如乙酰水杨酸-钙盐引进与溶剂有较强亲和力的基团：维生素K3-亚硫酸氢钠4.药物溶出速度的表示方法药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量两个阶段：表面溶解、扩散对流固体药物：溶出受扩散控制Noyes-Whitney方程K=D/hVdC/dt
7、：溶出速度C：t时间溶液中溶质的浓度K：溶出速度常数S：固体的表面积CS：溶质在溶出介质中的溶解度5.影响药物溶出速度的因素（增加溶出速度的方法）固体的表面积：粒径小，孔隙率高，表面积大；可加润湿剂增加溶出界面温度（T）溶出介质的体积（V）扩散系数（D）：黏度、分子大小扩散层的厚度（h）：加强搅拌其他：片剂、胶囊剂辅料QIAN溶出速度影响因素粉细孔多溶出快温度升高体积大考虑系数勤搅拌溶出速度能加快K=D/hV随堂练习A：苯巴比妥在90%的乙醇溶液中溶解度最大，则90%的乙醇溶液是A.非极性溶剂B.潜溶剂C.助溶剂D.消毒剂E.增溶剂正确答案BA：茶碱在乙二胺存在下，溶解度由1：120增大至1：
8、5，乙二胺的作用是A.增溶B.助溶C.潜溶D.表面活性剂E.pH值调节剂正确答案BB型题：A.苯巴比妥溶于90%乙醇B.维生素K3注射剂C.制备5%碘溶液D.挥发油类药物增溶E.乙酰水杨酸制成钙盐以下增加药物溶解度的方法分别对应的选项为1.成盐增加溶解度2.加入碘化钾助溶3.使用潜溶剂4.加入表面活性剂5.引入亲水基团增加溶解度正确答案E、C、A、D、BA：以下措施不能增加药物溶出速度的是A.加快搅拌速度B.通过制粒减小粒径C.溶出介质体积小，药物浓度高D.减少扩散层厚度E.升高温度正确答案C（三）药物溶液的性质与测定方法1.渗透压如果药物溶液中的溶剂分子可自由通过半透膜，而药物分子不通过，当
9、膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂时，溶剂将进入膜另一侧的溶液中达到渗透平衡，此时两侧产生压力差，即为溶液的渗透压。注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。正常人血液渗透压为285-310mOsm/kg等渗溶液：0.9%NaCl溶液或5%的葡萄糖溶液。测定方法：冰点降低法仪器：渗透压计、贝克曼温度计2.pH与pKa值测定血液pH（7.4）：7.0酸中毒7.8碱中毒注射液pH：49解离常数pKa：酸碱性的重要指标（越大碱性越强）pKa 药物酸性强度药物碱性强度2强酸极弱碱2-7中强酸弱碱7-12弱酸中强碱12极弱酸强碱pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15
10、倍时，pH值仍不改变3.药物溶液的表面张力影响黏膜吸附，对于黏膜给药的药物溶液需要测定表面张力。4.药物溶液的黏度注射液、滴眼液、高分子溶液药物溶液的黏度涉及药物溶液的流动性及在给药部位的滞留时间主管药师的福利补充牛顿流体与非牛顿流体牛顿流体：纯液体、多数低分子溶液（水、蓖麻油）毛细管式黏度计测定黏度非牛顿流体：高分子溶液、溶胶剂、乳剂、混悬剂、软膏旋转式黏度计测定黏度二、表面活性剂1.概念和特点2.分类3.基本性质和应用4.生物学性质（一）表面活性剂概念与特点表面活性：降低液体表面张力的性质表面活性剂：具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质表面活性剂的结构极性亲水基团非极性亲油基
11、团（二）表面活性剂的种类（根据分子组成特点和极性基团的解离性质）阴离子阳离子两性离子非离子复习诀窍种类与应用结合复习1.阴离子表面活性剂高级脂肪酸盐：分类：一价金属皂（钾、钠皂）、二价或多价皂（铅、钙、铝皂）、有机胺皂（三乙醇胺皂）性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。应用：具有一定的刺激性，用于外用制剂，不可口服。硫酸化物分类：硫酸化油（硫酸化蓖麻油）、高级脂肪醇硫酸酯（十二烷基硫酸钠）性质：可与水混溶，乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生沉淀。应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，主要用于外用软膏的乳化剂。有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂
12、。磺酸化物分类：脂肪族磺酸化物：二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索OT）烷基芳基磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂烷基萘磺酸盐应用：黏度低、去污力、油脂分散力都强，常用优良洗涤剂2.阳离子型表面活性剂外用结构：含有一个五价氮原子，带正电荷。特点：水溶性大，在酸性和碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性和杀菌作用应用：杀菌；防腐；毒性大，主要用于皮肤、黏膜和手术器材的消毒常用品种：苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）3.两性离子表面活性剂结构：同时具有正负电荷基团，随介质的pH可成阳或阴离子型。分类：天然卵磷脂：不溶于水合成：氨基酸型甜菜碱型（适用于任何pH溶液，在等电点时也无沉淀）性质：碱性水溶
13、液中呈阴离子性质，去污力强酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力强4.非离子表面活性剂结构组成亲水基团：甘油、聚乙二醇、山梨醇亲油基团：长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基亲水基和亲油基以酯键、醚键结合性质：毒性小，不解离，不受pH的影响；能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、内服、注射制剂。常用品种脂肪酸甘油酯种类：脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯应用：主要用作W/O型辅助乳化剂。多元醇型蔗糖脂肪酸酯O/W型乳化剂、分散剂脂肪酸山梨坦失水山梨醇脂肪酸酯类（司盘）W/O乳化剂、O/W辅助乳化聚山梨酯聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类（吐温）增溶剂、O/W乳化剂、润湿剂、分散剂脂肪酸山梨坦（司盘类Span）W/O
14、型乳化剂司盘20（月桂山梨坦）司盘40（棕榈山梨坦）司盘60（硬脂山梨坦）司盘65（三硬脂山梨坦）司盘80（单油酸山梨坦）司盘85（三油酸山梨坦）QIAN司盘类型：2月失踪，留影吧友聚山梨酯（吐温类Tween）易溶于水和乙醇，酸、碱和酶作用易水解，HLB值大，常用作O/W型乳化剂、增溶剂。聚山梨酯20（吐温20）聚山梨酯60（吐温60）聚山梨酯65（吐温65）聚山梨酯80（吐温80）聚山梨酯85（吐温85）聚氧乙烯型聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽）O/W聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、西土马哥、平平加O）O/W聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）（普朗尼克）Poloxamer188（pluronicF68），O
15、/W乳化剂，可用于静脉乳剂，能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。QIAN非离子型总结不解离，毒性低，内服外用少数注射非离子型表面活性剂商品名脂肪酸山梨坦类司盘/Span W/O聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯吐温/Tween蔗糖脂肪酸酯O/W聚氧乙烯脂肪酸酯卖泽/Myrj聚氧乙烯脂肪醇醚类苄泽/Brij聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物/泊洛沙姆普朗尼克/PluronicQIAN：表面活性剂分类应用总结阴肥皂硫酸磺酸刺激强，外用更放心阳新、旧洁尔灭扎你两卵磷脂注射、脂质体非司盘亲油油包水，吐温卖泽水包油随堂练习A型题：属于阴离子型表面活性剂的是A.聚山梨酯80B.司盘80C.卵磷脂D.新洁尔灭E.月
16、桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）正确答案EQIAN：肥皂、硫酸、磺酸A型题：主要用作消毒剂或杀菌剂的表面活性剂是A.十二烷基硫酸钠B.聚山梨酯C.卵磷脂D.泊洛沙姆E.苯扎溴铵正确答案EA型题：属于非离子型表面活性剂的是A.苯扎溴铵B.普朗尼克C.十二烷基硫酸钠D.十二烷基苯磺酸钠E.卵磷脂正确答案BA.羟苯乙酯B.聚山梨酯80C.苯扎溴铵D.硬脂酸钙E.卵磷脂1.属于阳离子表面活性剂的是正确答案C2.属于阴离子表面活性剂的是正确答案D3.属于两性离子表面活性剂的是正确答案E4.属于非离子表面活性剂的是正确答案BA.司盘B.十二烷基苯磺酸钠C.苯扎溴铵D.卵磷脂E.吐温801.失水山梨醇脂肪酸酯2
17、.聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯3.两性离子型表面活性剂4.阳离子型表面性剂5.阴离子型表面活性剂正确答案A、E、D、C、BQIAN：表面活性剂分类应用总结阴肥皂硫酸磺酸刺激强，外用更放心阳新、旧洁尔灭扎你两卵磷脂注射、脂质体非司盘亲油油包水，吐温卖泽水包油A：可用作静脉注射用的非离子型表面活性剂是A.硬脂酸钠B.泊洛沙姆188C.吐温80D.脂肪酸山梨坦80E.卵磷脂正确答案B（三）表面活性剂的基本性质和应用1.临界胶束浓度（CMC）表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。胶束：亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围2.亲水亲油平衡值（HLB）表面活性剂分子中亲水和亲油基团
18、对油或水的综合亲和力：040非离子表面活性剂：020完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子：0完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯：20数大亲水小亲油表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系QIANHLB总结亲水亲油平衡值数大亲水小亲油15以上可增溶7到9做润湿剂8前8后各不同油包水来水包油2.亲水亲油平衡值（HLB）一个小小的计算问题非离子型表面活性剂HLB具有加和性：亲水亲油平衡值（HLB）计算例题：计算用45%司盘60（HLB4.7）和55%吐温60（HLB14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值？解：代入公式4.70.4514.90.5510.318前8后各不同，油包水来水包油O/W乳化剂
19、3.增溶作用胶束增溶：甲酚皂温度对增溶的影响胶束形成、增溶质溶解、表面活性剂溶解度离子型表面活性剂Krafft点，S急剧某些聚氧乙烯型非离子型表面活性剂起昙：温度升高至昙点（浊点70100），S急剧观察不到浊点：泊洛沙姆实际应用：解离型药物、多组分、抑菌剂4.表面活性剂在药剂学中的应用增溶（抑菌剂被增溶降低活性，需增加用量）、乳化、润湿、助悬、起泡（皮肤、腔道黏膜给药）、消泡、去污、消毒杀菌再回顾表面活性剂的应用38：W/O型乳化剂816：O/W型乳化剂1518：增溶剂79：润湿剂1316：去污剂阳、两性消毒剂、杀菌剂5.表面活性剂的复配表面活性剂相互间或与其他化合物配合使用，配伍适宜，可大大
20、增加增溶能力，减少其用量。中性无机盐有机添加剂：脂肪醇，尿素、乙二醇（影响胶束形成）水溶性高分子（明胶、PEG、PVP）（四）表面活性剂的生物学性质1.影响药物吸收：增加或减少2.与蛋白质的相互作用：电性结合、变性3.毒性：阳阴非，静脉口服泊洛沙姆188毒性很低可静脉4.溶血：吐温80最小，仅im阳、阴毒性大，还溶血，非离子溶血作用较轻微5.刺激性：皮肤黏膜损害，吐温很低随堂练习A：下列有关表面活性剂的说法正确的是A.在CMC以下时，具有增溶作用B.HLB值越小，亲水性越大C.用作乳化剂时，浓度必须达到临界胶团浓度D.阳离子型表面活性剂可用作杀菌剂和防腐剂E.具有毒性、溶血性，只能外用正确答案
21、DA：聚山梨酯80（Tween80）的亲水亲油平衡值（HLB值）为15，在药物制剂中适宜做为A.增溶剂B.油包水型乳化剂C.消泡剂D.消毒剂E.去污剂正确答案AB型题：A.吐温80B.司盘80C.卵磷脂D.十二烷基硫酸钠E.苯扎溴铵1.可作为W/O型乳化剂的表面活性剂正确答案B2.具有杀菌作用的表面活性剂正确答案E3.具有起昙现象的表面活性剂正确答案A4.两性离子表面活性剂正确答案CA.CMCB.HLBC.MACD.Krafft点E.昙点1.离子型表面活性剂的溶解度急剧增大时的温度2.表面活性剂的溶解度急剧下降，出现浑浊时的温度3.表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和的浓度即为最大增溶浓度4
22、.表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度5.表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力正确答案D、E、C、A、B表面活性剂小结1.表面活性剂的概念、性质、分类2.表面活性剂的物理化学性质：表面活性、胶束、亲水亲油平衡值、增溶3.生物学性质：对药物吸收的影响、毒性、刺激性4.表面活性剂的应用：增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂和杀菌剂液体制剂的简介低分子溶液剂与高分子溶液剂溶胶剂混悬剂乳剂不同给药途径用液体制剂三、液体制剂的简介特点分类与质量要求溶剂和附加剂药物：分散相溶剂：分散介质（一）液体制剂的特点优点：药物分散度大，吸收快、起效快；给药途径多，可内服外用；服用方便
23、，适于老幼；能减少刺激性；固体药物制成液体制剂，生物利用度提高。缺点：分散度大，受分散介质影响，易化学降解，药效降低甚至失效；体积大，携运贮不方便；水性制剂易霉变，需加防腐剂；非均相，物理稳定性问题多。（二）液体制剂的分类与质量要求1.按分散系统分类均相：低分子溶液剂、高分子溶液剂稳定非均相：溶胶剂、乳剂、混悬剂不稳定2.按给药途径分类内服：合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂外用：皮肤（洗/搽）、五官（洗/滴/含漱）直肠/阴道/尿道3.液体制剂的质量要求均相：澄明非均相：分散均匀，浓度准确口服：外观良好，口感适宜外用：无刺激性有防腐能力，包装方便携带、使用基础理论学习：微粒分散体系1.微粒分散系
24、的概念一种或几种物质高度分散在介质中被分散的物质：分散相连续的介质：分散介质小分子真溶液109m胶体分散体系109107m粗分散体系107m混悬剂、乳剂、微囊、微球微粒109104m2.微粒分散体系的性质多相体系，微粒大小不均匀非均相（多相性）：分散相粒子和介质之间存在明显的相界面，非均相体系具有巨大的表面积和表面能，体系有缩小表面积、降低表面能的自发趋势，是热力学不稳定体系。体系中分散相粒子自发聚结的趋势成为聚结不稳定性。热力学、动力学、光学、电学絮凝、聚结、沉降、布朗运动、丁铎尔现象（Tyndall现象、乳光）、电泳3.有关微粒分散体系在药剂学中的意义提高药物的溶解速度及溶解度提高难溶性药物的生物利用度提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性不同微粒在体内分布上具有一定的选择性，如静脉注射微囊、微球等具有明显的缓释作用，减少剂量，降低毒副作用4.微粒大小与测定方法微粒大小对其体内外的性能有十分重要的影响溶解性、可压性、密度
